[发明专利]一种酚嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种酚嗪的制备方法，属于有机合成技术领域。以邻苯二胺为原料，在三乙胺存在下与氯化亚砜反应得到2,1,3‑苯并噻二唑；随后与溴化试剂得到4,7‑二溴苯并噻二唑；随后与有机溶剂混合，加入金属镁生成格氏试剂，酸水淬灭，再与二氯化锡还原得到3‑溴‑邻‑苯二胺；随后与有机溶剂混合，在碱性条件下与空气或氧气反应得到酚嗪。该方法操作简便，安全稳定，每一步中间体均有经济效益，得到产品的纯度高，避免用到昂贵试剂或催化剂，具备潜在工业化放大前景。

技术领域

本发明涉及一种酚嗪的制备方法，属于医药中间体技术领域。

背景技术

酚嗪CAS:92-82-0，英文名称：phenazine，又称夹二氮(杂)蒽、二苯并吡嗪是一种二苯并环状的吡嗪，也是许多染料的原料，例如二氨吖嗪、中性红、对氮蒽蓝和番红精等。主要用于染料、医药、有机合成中间体及生化研究。

酚嗪是一类天然和合成的含氮杂环化合物。酚嗪天然产物是假单胞菌、链霉菌和一些其它种属的土壤和海洋生物的次生代谢产物。研究表明能生成酚嗪的生物比不能生产酚嗪的生物寿命更长，这可能是因为酚嗪的抗生素活性杀死了其它微生物而改善了生存条件保护了生物体。酚嗪的抗菌、抗癌、抗疟和抗寄生虫等生物活性主要是它们具有抑制和控制DNA、RNA、蛋白质的合成和中断代谢过程等生理功能。

目前，酚嗪的制备方法很多，采用2-碘苯胺或2-溴苯胺与磺酸铜盐络合物在碳酸钾及TBAB和水高温下30小时反应合[Journal of Organometallic Chemistry,2012,vol.705,p.75-78]成。收率79％。该方法中原料2-碘苯胺或2-溴苯胺易得，但磺酸铜盐络合物较难合成，且不易买到。反应方程式如下：

采用与配体与醋酸钯，碱性碳酸铯在110℃下15小时反应合成，收率89％[European Journal of Organic Chemistry,2013,#36,p.8330-8335]。该方法中用到及昂贵的配体和醋酸钯，并且得到的酚嗪需要进行除钯，不利于大规模生产。反应方程式如下：

因而有必要对酚嗪进行合成工艺进行深入研究，提供更优、原料易得，安全稳定且经济的反应路线，以满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明以邻苯二胺为原料，在三乙胺存在下与氯化亚砜反应得到2,1,3-苯并噻二唑；随后与溴化试剂得到4,7-二溴苯并噻二唑；随后与有机溶剂混合，加入金属镁生成格氏试剂，酸水淬灭消除一分子溴。再与二氯化锡还原得到3-溴-邻-苯二胺；随后与有机溶剂混合，在碱性条件下与空气或氧气反应得到酚嗪。该方法操作简便，安全稳定，每一步中间体均有经济效益，得到产品的纯度高，避免用到昂贵的试剂或催化剂，具备潜在的工业化放大前景。

本发明所述一种酚嗪的制备方法，包括如下步骤：

第一步：将邻苯二胺、三乙胺与二氯甲烷混合，缓慢滴加二氯亚砜，经后处理得到2,1,3-苯并噻二唑；

第二步：将2,1,3-苯并噻二唑与有机溶剂混合，分批加入或滴加溴化试剂，亚硫酸氢钠淬灭得到粗品，经纯化后得到4,7-二溴苯并噻二唑；

第三步：将金属镁与有机溶剂混合，缓慢滴加含4,7-二溴苯并噻二唑的溶液，盐酸淬灭后，加入二氯化锡还原得到3-溴-邻苯二胺；

第四步：将3-溴-邻苯二胺、无机碱和有机溶剂混合，升温至100-120℃，通入空气或氧气反应，经纯化后得到酚嗪。

其中第四步反应原理推测为3-溴-邻苯二胺在无机碱和氧气条件下消除生成过渡态苯炔前体，随后自身反应得到酚嗪。