[发明专利]HDAC2和DNMT1抑制剂在联合靶向治疗非酒精性脂肪性肝炎中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，主要涉及HDAC2和DNMT1抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的应用。本发明提供的HDAC2抑制剂和DNMT1抑制剂在联合靶向治疗非酒精性脂肪性肝炎中的应用，有助于在一定程度上系统地缓解或治疗非酒精性脂肪性肝炎及其伴有的肝硬化和/或肝纤维化。

技术领域

本发明属于生物医药领域，主要涉及HDAC2和DNMT1抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的应用。

背景技术

肝脏在损伤后具有自我修复的再生能力。然而，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中，肝再生受到抑制。NASH同糖尿病和代谢综合征类似，全球发病率呈上升趋势。NASH可导致肝纤维化、肝硬化和肝衰竭，如果没有有效的抗纤维化治疗，NASH导致的肝纤维化和肝硬化通常会导致系统性并发症，将成为全球的主要健康负担。临床上发展NASH治疗的一个主要障碍是缺少系统模拟NASH发病机制的细胞和分子网络的临床及临床前研究。

肝由实质细胞(肝细胞)和非实质细胞(NPCs)如星状细胞、血管内皮细胞(ECs)和造血细胞等组成。肝再生依赖于不同细胞组分间的协同作用。然而，NASH中持续的应激经常引起异常的细胞互作(在本文中，“互作”、“串扰”都可以理解为“交互调控(crosstalk)”)和导致失调的修复和纤维化。星状细胞的激活是肝纤维化的关键步骤，但仍然要确定NASH中的慢性应激是如何导致其他肝脏NPCs之间的互作以促进这一步骤的。

在NPCs中，血管内皮细胞和造血细胞属于循环系统，可以直接传递系统性刺激(如代谢应激)，还可以促进实质细胞与间充质细胞相互作用，共同建立血管微环境。血管内皮细胞是肝脏NPCs的主要组成部分。肝的血液供应由肝静脉、肝动脉和门静脉之间的窦状血管系统完成。窦状血管系统有一层表达CLEC4G和OIT3的窦内皮细胞(SECs)和表达CD34的大血管内皮细胞(MECs)。因此，不同解剖部位的肝ECs表现出特殊的形态和表型标记，具有“窦内皮-大血管内皮”血管层次和器官内分类。在器官修复过程中，血管ECs会产生大量调节因子来调控造血细胞、间充质细胞和实质细胞之间的通讯(communication，在本文中还可以理解为“信息传递”)。窦内皮细胞(SECs)的异常改变(如毛细血管化)与肝纤维化密切有关。然而，目前的临床和临床前模型中，在单细胞水平上还没有系统地阐明肝脏EC亚群对人类肝硬化或NASH病理学的功能作用。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了HDAC2抑制剂和DNMT1抑制剂在联合靶向治疗非酒精性脂肪性肝炎中的应用。

进一步地，所述非酒精性脂肪性肝炎伴有肝硬化或肝纤维化。

进一步地，所述肝纤维化的病理等级包括F2-F4级。

进一步地，所述HDAC2抑制剂为莫西司他(Mocetinostat)，剂量为1-20mg/kg/天或0.1-2.0mg/kg/天(优选为1.1mg/kg/天)。

进一步地，所述DNMT1抑制剂为阿扎胞苷，剂量为0.1-2.0mg/kg/天或0.001-0.100mg/kg/天(优选为0.055mg/kg/天)。

进一步地，所述HDAC2抑制剂和DNMT1抑制剂通过注射方式给药，所述注射方式包括腹腔注射、肌肉注射、皮下注射或静脉注射中的一种或多种。

进一步地，采用注射方式给药的具体操作为：第一周前5天注射DNMT1抑制剂治疗，每天1次，然后停药2天；第二周前5天注射HADC2抑制剂，每天1次，然后停药2天，重复治疗5-10个疗程(优选为6个疗程)。

进一步地，所述HDAC2抑制剂和DNMT1抑制剂联合靶向使用减轻非酒精性脂肪性肝炎肝脏的纤维化程度并促进肝再生；和/或逆转肝硬化肝脏中的窦内皮-大血管内皮失调；和/或减少非酒精性脂肪性肝炎肝脏中促纤维化Th17细胞的募集。

进一步地，所述HDAC2抑制剂和DNMT1抑制剂联合靶向使用降低血糖、肝纤维化指数和/或血清肝功能指数。