[发明专利]一种阿普斯特的合成方法

权利要求书

1.一种阿普斯特的合成方法，其特征在于，该方法对应的合成路线如下：

具体是以结构式如I所示的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，通过与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺在脱水剂存在的条件下反应得到结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺，再将得到的反应产物与二甲砜在碱存在的条件下反应得到结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺；接着将得到的反应产物通过酸溶液水解得到(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，再将得到的反应产物与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应，即可得到结构式如(IV)所示的阿普斯特。

2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，生成得到所述结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺的反应具体是：以结构式如I所示的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，加入溶剂、脱水剂和手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，当反应进度达到预先设定的目标要求后用饱和碳酸钠溶液淬灭反应，从而得到所述结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺。

3.如权利要求2所述合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述脱水剂为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或无水硫酸铜；底物与所述手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1～1.2；底物与所述脱水剂的摩尔比为1：1～2，更优选为1：2；所述搅拌反应的温度为15℃～40℃，更优选为35℃。

4.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，生成得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺的反应具体是：以结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺为原料，加入二甲砜、碱和溶剂，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，原料完全转化后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，经饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺；

优选的，生成得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺的反应，除了碱参与外，还配合有Lewis添加剂的参与；相应的，是向结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺原料中，加入二甲砜、碱、Lewis添加剂和溶剂，然后再进行搅拌反应。

5.如权利要求4所述合成方法，其特征在于，所述碱选自双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、正丁基锂，更优选为双三甲基硅基氨基锂；所述溶剂为四氢呋喃；所述Lewis添加剂选自无水氯化锂、无水氯化镁、无水氯化铝、无水氯化亚铁、无水氯化镍、无水氯化铜、无水溴化铜、三氟化硼-乙醚，更优选为无水氯化锂；所述搅拌反应的温度为-78℃～-60℃，更优选为-78℃；底物与所述二甲砜的摩尔比为1：1～20，更优选为1：10；底物与所述碱的摩尔比为1：1～10，更优选为1：3；底物与所述Lewis添加剂的摩尔比为1：0.1～2，更优选为1：0.5或1：1。

6.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，生成得到所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的反应具体是：以结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺为原料，加入酸溶液和溶剂的混合物，进行搅拌反应，反应结束后除去溶剂并用乙醚洗涤，再用碱调节pH值至碱性，接着用乙酸乙酯萃取即可得到所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。