[发明专利]一种阿普斯特的合成方法

说明书

本发明属于制药领域，公开了一种阿普斯特的合成方法，以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛(I)为原料，通过与手性诱导试剂反应得到(E)‑N‑((R)‑叔丁基亚磺酰基)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)甲亚胺(II)，再与二甲砜反应得到(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)‑2‑(甲基磺酰基)‑1‑(R)‑叔丁基亚磺酰胺(III)；接着通过酸水解得到(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺，然后再与3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应，即可得到阿普斯特(IV)。本发明通过对合成路线进行改进，以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛为原料，利用三步反应即可得到阿普斯特，为合成阿普斯特药物分子给出了一种新路径，并且总收率达到56％，产物光学纯度超过95.5％ee。

技术领域

本发明属于制药领域，更具体地，涉及一种阿普斯特的合成方法，制得的阿普斯特能够作用治疗银屑病关节炎的药物使用。

背景技术

阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。该药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病患者。阿普斯特作为炎症信号调节器的作用机制使得其对强直性脊柱炎、白塞氏病、特应性皮炎和溃疡性结肠炎等多种其他疾病具有潜在的疗效。阿普斯特的化学名称为：2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮。其结构如下:

目前已发现的较为广泛使用的合成阿普斯特的方法是通过N-乙酰基-L-亮氨酸对其外消旋体进行动力学拆分。其外消旋体可以通过多种方法获得，例如，通过碱促进的二甲砜与醛和双三甲基硅基氨基锂原位形成的亚胺的1,2加成。尽管具有合成路线短和试剂相对便宜的特点，但由于二甲砜对亚胺的竞争性双加成作用和中间物的R对映体的浪费，这种合成方法的总收率较低通常只有10％～20％。

近年来，许多研究者较为深入地研究了通过不对称催化制备手性胺的反应。目前有两种代表性的方法可用于合成阿普斯特药物的活性成分。

Ruchelman报告了一个以Rh/(S,R)-t-Bu Josiphos为催化剂，对磺酰烯胺进行不对称氢化的方法。[Ruchelman,A.L.et al,Enantioselective synthesis of theapremilast aminosulfone using catalytic asymmetric hydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry.2015,26,553-559]。烯胺底物通过3-乙氧基-4-甲氧基苯腈与双三甲基硅基胺的锂盐加成制备，收率为83％，随后在2mol％的手性铑络合物的存在下，在90psi H₂下以2,2,2-三氟乙醇为溶剂，50℃进行氢化得到手性胺，收率为78％(分两步进行)，ee值为95.7％。如果要进一步提升ee值则需要用N-乙酰-L-亮氨酸进行拆分。

Syu等人开发了一种手性铑(I)-二烯催化剂，能够一步合成β-芳基β-亚氨基砜[Syu,J.-F.et al,Asymmetric Synthesis ofβ-Arylβ-Imido Sulfones Using RhodiumCatalysts with Chiral Diene Ligands:Synthesis of Apremilast.Org.Lett.2019,21,4614-4618]。芳基硼酸与乙烯基甲基砜在该催化剂的存在下可以高对映选择性地进行共轭加成得到阿普斯特，合成率为89％，效率为97％。尽管这些方法具有总体产量高和出色的不对称诱导的优点，但昂贵的起始原料和潜在的重金属残留限制了其的工业应用。

发明内容