[发明专利]一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法。通过控制预冻降温速率以及一次干燥真空度，所得冻干产品为块状固体，避免了复溶后活性成分聚集现象，并降低产品冻干后杂质水平，本发明产品初始水分较低、储存过程中水分、浊度、pH、纯度等关键质量属性可控，有效性及安全性更有保障。

技术领域

本发明涉及一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法，具体涉及一种可显著提高产品理化稳定性的冷冻干燥工艺，属于药物制剂领域。

背景技术

醋酸西曲瑞克是德国Asta Medica公司研制的一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，通过与内源性GnRH竞争结合垂体细胞上的膜受体，控制促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的释放，从而控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。研究表明，醋酸西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位等疾病有较好疗效，且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和改善作用。治疗结束后，其拮抗激素作用可完全逆转，安全性更高。因此，醋酸西曲瑞克在临床上具有很强的不可替代性，具有很高的开发价值。

醋酸西曲瑞克为多肽类物质，在水溶液中理化稳定性较差，上市制剂为冻干粉针形式，在2～8℃下储存。专利CN102423484A公开了分阶段降温的预冻工艺，专利CN112807418A公开了降温-升温-再降温的预冻工艺，二者均可增加冻干粉的化学稳定性。但不同的冻干工艺可影响冻干产品外观状态，醋酸西曲瑞克在生产和保存过程中，仍存在其他需要解决的问题：

1.如冻干粉为过于致密的块状结构，此状态样品可有效避免活性成分与胶塞接触，降低杂质风险，但复溶时间较长，且复溶后大量聚集物粘附于包装材料内壁，导致复溶液中活性成分浓度较低，注射到患者体内的有效剂量无法保障，影响产品有效性；

2.如冻干粉为粉末状态，或容易碎裂为粉末的疏松块状结构，此状态样品虽复溶时间较短，但活性成分与胶塞接触机会大幅增加，存在与胶塞相关的杂质增加的风险；且此状态样品水分值高于块状结构样品，更加容易产生西曲瑞克的水解杂质，影响产品安全性。

因此，有必要对冷冻干燥工艺进行深入研究，提供一种复溶后不易聚集、物理化学性质稳定、安全性有效性具有保障的注射用醋酸西曲瑞克。

发明内容

本发明的目的在于提供一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法。通过控制预冻降温速率以及一次干燥真空度，所得冻干产品为块状固体，避免了复溶后活性成分聚集现象，并降低产品冻干后杂质水平，本发明产品初始水分较低、储存过程中水分、浊度、pH、纯度等关键质量属性可控，有效性及安全性更有保障。

本发明主要是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种醋酸西曲瑞克注射剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将醋酸西曲瑞克溶解在1～5％w/w的醋酸水溶液中，添加甘露醇，过滤，分装；

(2)将分装好的溶液通过预冻、一次干燥、二次干燥制得；

其中，各阶段参数范围如下：

预冻阶段：以0.1～1.5℃/min的速率从室温降温至-30℃～-45℃冷冻，保温；

一次干燥阶段：真空下升温至-25℃～-0℃，保温；

二次干燥阶段：真空下升温至10～40℃，保温。

根据本发明的实施方案，所述一次干燥阶段的保温期分为2个或2个以上真空度逐渐升高的区段进行。

在某些具体实施方案中，所述一次干燥阶段的保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行：

区段1：真空度1～10mbar，保温1～8h；

区段2：真空度0.05～1mbar，保温至样品温度高于板层温度。