[发明专利]一种合成光甘草定的方法

说明书

本发明为一种合成光甘草定的方法。该方法利用2,4‑二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯为起始原料，通过碘化亚铜催化偶联反应、还原反应、溴代反应制得关键中间体化合物Ⅲ，再通过亲核取代和傅克反应制得甲基保护的光甘草定，脱除甲基后得到光甘草定。本发明为一种原料廉价易得，总收率高的合成光甘草定的方法。

技术领域

本发明属于有机合成、精细化学品领域，具体涉及一种光甘草定的合成方法。

背景技术

光甘草定(Glabridin)是一种黄酮类物质，具有美白、抗菌、抗敏、抗癌、抗氧化、抗痉挛、消炎、保肝、清除自由基以及降血脂和降血压的作用，因此越来越受国际美容、化妆、医药和保健等研究和应用领域的高度重视，显示出良好的开发前景(王旭东等，精细化工中间体，2021,51(3),6-9.)。目前，我国光甘草定的获取途径主要是从光果甘草这一珍贵植物中提取，无法大量获取，而在我国境内光果甘草主要生长在天山南面，随着我国防沙固沙政策的执行，光果甘草的采收受到限制，使得开发一条有效的制备光甘草定的化学合成方法变得尤为重要。

2013年纪文华等人(Synthetic Communications,2014,44,540-546)报道了以间苯二酚为原料，经10步反应制备消旋光甘草定的方法，总收率仅为14％；2018年，专利文献CN109232603A公开了一种以7-羟基香豆素为起始原料，经过8步反应制备消旋光甘草定的方法，总收率20％，其关键步骤为Suzuki偶联反应，所需硼酸试剂与金属钯催化剂价格昂贵；2018年，专利文献CN 108440553A公开了一种利用金属钌催化异黄酮中间体制备光学纯光甘草定的方法，但是，专利未给出该异黄酮中间体的详细合成方法；2020年，专利文献CN111362961A公开了一种以7-羟基色满-4-酮为起始原料，经7步反应制备R-构型光甘草定的方法，总收率30％，该方法虽然可以制备光学纯光甘草定，但起始原料7-羟基色满-4-酮不是大宗化工产品，且价格昂贵(20万元/公斤)。如何以更廉价的原料，更短的路线，高效率制备光甘草定仍是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对当前技术中存在的不足，提供一种合成光甘草定的方法。该方法利用2,4-二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯为起始原料，通过碘化亚铜催化偶联反应、还原反应、溴代反应制得关键中间体化合物Ⅲ，再通过亲核取代和傅克反应制得甲基保护的光甘草定，脱除甲基后得到光甘草定。本发明为一种原料廉价易得，总收率高的合成光甘草定的方法。

本发明的技术方案为：

一种合成光甘草定的方法，该方法包括如下步骤：

(1)在氩气氛围中，将第一溶剂、2,4-二甲氧基溴苯、丙二酸二乙酯、第一催化剂、2-吡啶甲酸、碱在20～120℃下反应3～20小时，得化合物Ⅰ；

其中，第一溶剂的质量为2,4-二甲氧基溴苯的2～8倍；丙二酸二乙酯与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～2:1；第一催化剂与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:50～1:10；2-吡啶甲酸与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:25～1:5；碱与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～5:1；

所述的第一溶剂为甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃；

所述的第一催化剂为碘化亚铜；

所述的碱为碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾；

(2)将氢化铝锂加入到化合物Ⅰ的四氢呋喃溶液中，室温搅拌即可得化合物Ⅱ；

其中，氢化铝锂与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1～4:1；所述的四氢呋喃的质量为化合物Ⅰ的2～8倍；

(3)在0℃下，将化合物Ⅱ、N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦加入到二氯甲烷中，将混合物在20～50℃下反应3-6小时，得化合物Ⅲ；