[发明专利]奥昔布宁纳米混悬剂和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及奥昔布宁纳米混悬剂和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物及其制备方法，并涉及包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物。奥昔布宁纳米混悬剂是由奥昔布宁、稳定剂和助稳定剂组成，制备方法简单，有利于工业化生产。包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物为奥昔布宁纳米混悬剂冻干粉、奥昔布宁纳米混悬凝胶剂和奥昔布宁纳米混悬水凝胶贴剂，稳定性较好，给药灵活方便。奥昔布宁纳米混悬剂和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物应用于皮肤后，可显著提高奥昔布宁的透皮吸收，并可在皮肤内形成药物储库，缓慢释放药物。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及奥昔布宁纳米混悬剂的制备方法和应用，并涉及包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物。

背景技术

膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)是一组以尿急症状为特征的综合征，尿动力学表现为逼尿肌过度活动或其他尿道-膀胱功能障碍，常伴尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁。OAB虽不是致命性疾病，但是在所有年龄段都很常见，且患病率随年龄增长而增加。OAB不仅会严重影响患者生活质量，更会造成不可估量的心理影响和巨大的社会经济负担。

奥昔布宁(Oxybutynin,OXY)为第三代治疗尿失禁的首选药物，具有抗胆碱、抗平滑肌痉挛和局部麻醉的作用，在治疗OAB方面具有良好的疗效。OXY可作用于M1和M3毒蕈碱受体，阻断毒蕈碱受体的激活，抑制不自主的膀胱收缩。而M3受体亦存在于唾液腺中，因此患者口服OXY易产生口干等不良反应。此外，OXY具有严重的首过效应，口服生物利用度仅为6％，且半衰期小于2h，需要每日多次给药，产生具有相同药理活性的高浓度代谢物N-去乙基奥昔布宁，是造成口干等不良反应的主要原因。

经皮给药系统是指以皮肤为给药途径，将药物递送至皮肤各层或由毛细血管或淋巴管吸收进入血液循环，从而达到局部或全身的治疗作用。与口服相比，可以避免奥昔布宁的肝脏首过效应和胃肠道降解，减轻口服带来的不良反应，延长给药时间，减少给药次数，维持稳定的血药浓度。然而，由于皮肤角质层的屏障作用，仅少量性质适宜的药物可以透过角质层，大部分药物需要借助其他方法克服屏障。

纳米混悬剂是一种不含载体材料，由纯药物颗粒和稳定剂组成的胶体分散体系。纳米混悬剂粒径小，可提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，应用于皮肤后，增加了制剂和皮肤之间的浓度梯度，从而可显著提高药物透过皮肤的效率。因此将奥昔布宁制备为奥昔布宁纳米混悬剂，并进一步开发为凝胶剂、水凝胶贴剂等剂型，以期提高奥昔布宁的皮肤渗透性和生物利用度，减少口服不良反应是可行的，且未见报道。

纳米混悬剂的制备过程中需选择合适的稳定剂。纳米混悬剂为热力学不稳定体系，药物在制成纳米混悬剂后，粒径极大的减小，体系吉布斯自由能增加，因而会通过粒子聚集等方式来降低体系的总能量。同时，由于纳米混悬粒子的粒径分布不均匀，易发生小粒子消溶大粒子长大的Ostwald熟化现象。良好的稳定剂能够为粒子提供足够的空间位阻和静电排斥力，防止粒子聚集，抑制Ostwald熟化。因此怎样筛选并使用稳定剂是制备纳米混悬剂一个普遍的技术难题。另外纳米混悬剂的制备方法“Bottom-up”和“Top-down”均存在固有的弊端，根据药物性质选择适宜的制备方法是另一个技术难题。

发明内容

本发明的目的是提高奥昔布宁的皮肤渗透性和生物利用度，降低不良反应。因此，本发明提供一种奥昔布宁纳米混悬剂的制备方法和包含奥昔布宁纳米混悬剂的组合物。

一种奥昔布宁纳米混悬剂，其特征在于：含有奥昔布宁、稳定剂和助稳定剂。

所述的稳定剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或几种。

所述的助稳定剂为维生素E琥珀酸酯。

所述的奥昔布宁的浓度为1-100mg/mL。

所述的奥昔布宁和稳定剂的质量比为5:1-1:5，奥昔布宁和助稳定剂的质量比为5:1-1:5。