[发明专利]一种2-氯-1,8-萘啶类衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氯‑1,8‑萘啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)以取代的2‑氨基吡啶为起始原料，通过钯催化剂在碱的作用下与丙烯酸乙酯进行碳‑碳键耦合，得到的中间产物一2‑氨基‑3‑丙烯酸乙酯基吡啶；(2)将所述2‑氨基‑3‑丙烯酸乙酯基吡啶在乙醇钠的作用下进一步发生分子内酰胺化，得到中间产物二1,8‑萘啶‑2(8H)‑酮；(3)所述1,8‑萘啶‑2(8H)‑酮使用氯化亚砜和有机碱进行氯化，得到最终产物2‑氯‑1,8‑萘啶类衍生物。本发明采用上述结构的一种2‑氯‑1,8‑萘啶类衍生物的制备方法，以2‑氨基吡啶类化合物为起始原料，经碳‑碳键活化、环合和氯代等一系列单元反应，实现了2‑氯代‑1，8‑萘啶类化合物的新路径制备。

技术领域

本发明涉及2-氯-1,8-萘啶类化合物技术领域，特别是涉及一种2-氯-1,8-萘啶类衍生物的制备方法。

背景技术

1,8-萘啶类化合物在药物分子设计、新型配体构建以及荧光探针的制备领域均有着重要的应用，但是关于该类化合物的合成报道却相对较少，而且在该结构中引入卤原子以及芳环等官能团的报道更为少见。含有氯原子的2-氯-1，8-萘啶类化合物是作为萘啶衍生物的重要中间体，其中的氯原子是进行结构扩展的重要官能团，本发明提供一种2-氯-1，8-萘啶类化合物的新制备方法，来扩展官能化1，8-萘啶类化合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-氯-1,8-萘啶类衍生物的制备方法，以2-氨基吡啶类化合物为起始原料，经碳-碳键活化、环合和氯代等一系列单元反应，实现了2-氯代-1，8-萘啶类化合物的高效制备。

为实现上述目的，本发明提供了一种2-氯-1,8-萘啶类衍生物的制备方法包括以下步骤：

(1)以取代的2-氨基吡啶为起始原料，通过钯催化剂在碱的作用下与丙烯酸乙酯进行碳-碳键耦合，得到的中间产物一2-氨基-3-烯丙酸乙酯基吡啶；

(2)将所述2-氨基-3-烯丙酸乙酯基吡啶在乙醇钠的作用下进一步发生分子内酰胺化，得到中间产物二1,8-萘啶-2(8H)-酮；

(3)所述1,8-萘啶-2(8H)-酮使用氯化亚砜和有机碱进行氯化，得到最终产物2-氯-1,8-萘啶类衍生物；

优选的，步骤(1)中所述碳-碳键耦合反应在非质子偶极溶剂中进行，所述非质子偶极溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮，吡啶以及N，N-二甲基乙酰胺等中的一种或多种。

优选的，步骤(1)中将所述取代的2-氨基吡啶、所述丙烯酸乙酯、所述碱溶于所述非质子偶极溶剂中，在搅拌条件下加入所述钯催化剂，在空气下回流24小时。

优选的，步骤(1)还包括反应结束后，将反应液冷至室温，滤除固体不溶物，再将所述反应液旋转蒸发至10mL，在搅拌下倒入冰水中；抽滤，滤饼用正己烷和乙苯洗涤后真空干燥，得到黄色固体，即所述中间产物一。

优选的，所述正己烷与所述乙苯的比例为1：1～2：3。

优选的，步骤(2)的反应条件为85℃下搅拌6小时；反应结束后倒入冰水中，抽滤，滤液用冰甲醇洗涤，真空干燥得黄色晶体即所述中间产物二。

优选的，步骤(3)的反应条件为25℃下搅拌6小时；反应结束后倒入冰水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝8.0，抽滤，滤液用水洗涤，得到黄色晶体，即所述最终产物。

优选的，步骤(1)中，所述碱为碳酸银、碳酸锶等中的一种。

优选的，步骤(3)中，所述有机碱为4，4-二甲胺基吡啶、4-甲基-4-异丙基胺基吡啶、1,8-双二甲氨基萘等中的一种。

本发明的有益效果：