[发明专利]一种磁共振造影剂及其制备和应用

说明书

本发明属于生物医学领域，公开了一种磁共振造影剂及其制备和应用，所述磁共振造影剂，包括NaGdF₄纳米晶体和包覆在所述NaGdF₄纳米晶体表面的两亲性刷状聚合物，所述NaGdF₄纳米晶体的粒径为1‑5nm。本发明磁共振造影剂尺寸超小且均一、水分散性好、磁学性质可调、纵向弛豫性能相较于临床造影剂Gd‑DTPA显著增强。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种磁共振造影剂及其制备和应用，具体来说是一种具有高灵敏度磁共振血管造影功能的高性能超小磁共振造影剂。

背景技术

高分辨率、高灵敏度的血管造影对于血栓、动脉粥样硬化和脑血管紊乱等血管相关疾病的早期预防和有效治疗至关重要。凭借高空间分辨率和无组织穿透深度限制的优势，磁共振成像已成为一种不可或缺的可视化血管异常的成像方式。虽然通过特定的成像序列可以获得局部诊断信息，但鉴于磁共振成像本身灵敏度较低，需要引入外源性造影剂来揭示血管的解剖结构、功能和分布。目前共有三种类型磁共振造影剂，分别是：T₁加权造影剂，T₂加权造影剂和T₁/T₂双模造影剂。相比于T₂加权造影剂，钆基小分子螯合物作为最常使用的T₁加权造影剂，在临床应用中更受青睐。然而，这些小分子钆螯合物的广泛应用极大地受限于下列问题：1、由于其T₁弛豫率较低(例如Gd-DTPA在3.0T磁场下弛豫率约为3.5mM^-1s^-1左右)，因此需要较大的剂量才能达到有效的造影效果，而较大的剂量却会带来较高的安全风险。2、钆螯合物的血液循环时间短，不能用于长时间检测病灶区域的变化。3、这些小分子钆螯合物在体内复杂的生理条件下会发生Gd³⁺离子泄漏，对肾功能不全的患者造成肾源性纤维化(Nephrogenic systemic fibrosis，NSF)。因此，研发具有较高T₁弛豫率和生物安全性的新型磁共振血管造影剂，对于各类疾病的准确诊断和预后具有重要的临床意义。

相比而言，钆基纳米晶体具有更高的弛豫率和更长的血液循环时间，已被广泛用于临床前磁共振成像造影剂。通过精心优化这些磁性纳米晶体的结构、组成和尺寸可有效提高其T₁弛豫率，用于活体磁共振成像。然而，仅仅调节磁性纳米晶体的大小、结构和组成并不能保证其稳定性和生物安全性，尤其对于超小尺寸的纳米晶体。因此，运用多种表面配体对磁性纳米晶体进行表面功能化是一种重要策略，不仅可以使其具有良好的溶剂分散性和胶体稳定性，而且还可以使其弛豫率进一步提高。此外，通过表面配体特定的官能团还能有效阻止Gd³⁺离子泄漏，提高磁性纳米晶体的生物安全性。

为了构建这类磁共振造影增强剂，申请号为CN201910735220.1的专利公开了一种磷脂聚乙二醇修饰的NaNdF₄@NaGdF₄稀土核壳结构纳米晶体及其制备方法和应用，所制备的纳米晶体的纵向弛豫率仅为1.34mM^-1s^-1。申请号为CN202011237671.1的专利公开了一种麦芽低聚糖修饰的Gd₂O₃纳米晶体及其制备方法和应用，所制备的磁共振成像造影剂可以对细菌病灶进行特异性靶向，但尚未用于活体成像应用。申请号为CN202110402999.2的专利公开了一种聚乙烯亚胺修饰的NaGdF₄纳米磁共振造影剂及其制备方法，该方法制备的磁共振造影剂纵向弛豫增强效果较弱。申请号为CN109529058A的专利公开了一种嵌段共聚物修饰的NaGdF₄团簇状纳米磁共振造影剂及其制备方法，所用的嵌段共聚物含有羧基(-COOH)，与NaGdF₄表面的Gd³⁺离子配位能力较弱，不能有效阻止造影剂中的Gd³⁺离子泄漏。此外，所得的纳米团簇造影剂尺寸较大，不利于肾代谢，存在体内蓄积的安全风险。总之，上述这些专利均未涉及钆基纳米造影剂的体内安全性和潜在NSF危害。