[发明专利]一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法

说明书

一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包含美洛昔康纳米颗粒、表面稳定剂和沉降抑制剂。其稳定性好，不易发生沉降，适于工业化大生产。

本申请是申请号为201880004385.5，申请日为2018年08月23日，发明名称为“一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法。

背景技术

美洛昔康是一种高效的非甾体类抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和术后疼痛。美洛昔康选择性地抑制COX-2同工酶，具有高效抗炎和止痛的效果，且具有较低的胃肠道反应。目前上市的品种包括美洛昔康片、美洛昔康胶囊等口服剂型及美洛昔康注射液肌肉注射剂。口服剂型缺点在于：因原料润湿性差和溶解度低(pH 1.2和4.0，溶解度仅为0.6μg/mL)而导致吸收较慢，不能用于急性风湿、关节炎和疼痛。肌肉注射剂虽然改善了药物的吸收，但吸收速率依然受到原料药溶解度的限制，且还会造成局部组织疼痛。因此，增溶是改善美洛昔康体内药代动力学参数的关键。

提高美洛昔康溶解的方法有多种，如纳米晶、胶束、包合物、脂质体等，其中美洛昔康纳米晶具有明显的临床优势，其无需载体材料，仅需少量表面稳定剂，没有赋形剂带来的毒性问题(如溶血、过敏反应等)，不受包封率及载药量的制约，能够满足高剂量、高浓度制剂的的需求。与传统美洛昔康制剂相比，纳米晶的优势还体现在以下几个方面：

1)起效快，可用于急性疼痛的治疗。药物快速起效的关键是纳米尺寸的药物颗粒溶解度高、溶出速率快，达峰时间短，仅数十分钟，而传统制剂Tmax长达5-10h。

2)纳米晶技术明显提高了美洛昔康生物利用度，其AUC和Cmax分别是等剂量片剂的1.2倍和1.3倍。

3)扩大美洛昔康适应症。传统剂型主要用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎等，而美洛昔康静脉注射剂可用于术后急性疼痛的治疗。

4)不仅突破了传统制剂不能用于急性疼痛的局限，还保持了其长效的优势。传统制剂半衰期平均20h，而纳米晶药物虽为12h，但静脉注射15mg和60mg，药效也可维持至24h。

5)与阿片类镇痛药相比，美洛昔康静脉注射剂可避免呼吸抑制、恶心呕吐、过度镇静、精神依赖等严重不良反应。同时，美洛昔康作为COX-2选择性抑制剂，与其他非甾体抗炎药相比，具有较小的不良反应。

6)降低消化道溃疡等不良反应。此外，口服制剂还会引起严重的胃肠道反应，发生率约1.9％-7.8％。纳米晶药物注射后被巨噬细胞吞噬，富集在肝脏、脾脏、肺组织，避免游离药物与胃肠道、血小板等正常组织上COX受体的结合，从而降低传统制剂存在的副作用。

纳米晶是一种固体颗粒在纳米级别的混悬液，是一种热力学不稳定体系，易产生沉降，导致注射液无法使用。CN101175481A公开了一种可注射的他克莫司纳米颗粒制剂中加入至少一种表面稳定剂，使得组合物当分散在生物相关介质中基本上保持纳米颗粒粒度，很少聚集。

US9345665公开了一种美洛昔康纳米颗粒注射液，其包含纳米级的美洛昔康颗粒、表面表面稳定剂，以及糖或缓冲剂等，能够减轻纳米颗粒注射液中产生的沉降，但是注射液在放置1到3个月后仍然会存在部分不溶性微粒，影响注射液的稳定性。

因此，开发可用于临床使用且质量稳定的美洛昔康纳米颗粒注射液是非常必要的。

发明内容

本发明一方面提供了一种稳定的美洛昔康纳米颗粒注射液，具体地说，本发明提供了一种可注射的药物组合物，包含美洛昔康纳米颗粒和表面稳定剂，所述药物组合物还包含沉降抑制剂。