[发明专利]一种缬沙坦的合成工艺

权利要求书

1.一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、将DMF、L-缬氨酸甲酯盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺混合，5℃下磁力搅拌，滴加正戊酰氯，滴加结束后，室温搅拌反应1.5h，得到中间产物a；

步骤2、将四氢呋喃、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠、中间产物a和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑依次加入三口烧瓶中，磁力搅拌，回流反应4h，TLC检测反应完毕，得到中间产物b；

步骤3、向三口烧瓶中加入甲醇、中间产物b和浓盐酸，室温下搅拌反应3h，抽滤，滤液中加入氢氧化钠调节pH至7，浓缩至恒重，得到中间产物c，将中间产物c、二氯甲烷和氢氧化钠溶液混合，搅拌反应4-6h，经后处理，得到缬沙坦粗品；

步骤4、将缬沙坦粗品溶于甲醇中得到0.1mg/mL的缬沙坦甲醇溶液，加入手性固定相，固液比为1：10，25℃水浴下振荡2h，取上层液收集，浓缩至恒重，得到目标产物缬沙坦；

步骤4中手性固定相由以下步骤制成：

步骤A1、将介孔二氧化硅纳米颗粒、无水乙醇和去离子水超声分散，加入氯丙基三乙氧基硅烷，反应4-6h后，离心，沉淀洗涤，干燥，得到改性介孔二氧化硅；

步骤A2、将奎宁接枝物加入甲苯中，超声溶解后，加入改性介孔二氧化硅，回流反应48h，反应结束后，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到手性固定相；

所述奎宁接枝物由以下步骤制成：

步骤S1、将奎宁分散于甲苯中，回流反应3h，冷却至室温，加入4-硝基苯基氯甲酸酯，室温下搅拌反应24h，过滤，洗涤，干燥，得到中间体1；

步骤S2、将中间体1、铁粉和无水乙醇加入反应釜中，回流反应3-5h后，加入盐酸溶液，调节反应液pH值为7-8，继续反应1h，过滤，萃取，旋蒸，得到中间体2；

步骤S3、将中间体2、氯乙酰氯和四氢呋喃混合，加入氢氧化钾，搅拌反应4-6h，得到中间体3，加入咪唑，升温至40-50℃，搅拌反应15-17h，抽滤，滤液旋蒸，得到奎宁接枝物。

2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，步骤A1中介孔二氧化硅纳米颗粒、无水乙醇、去离子水、氯丙基三乙氧基硅烷的用量比为2.3-2.6g：30-35mL：20-28mL：0.7-1.3g。

3.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，步骤A2中奎宁接枝物、甲苯和改性介孔二氧化硅的用量比为0.8-1.2g：48.7-56.4mL：2.3-2.5g。

4.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，步骤S1中奎宁、甲苯和4-硝基苯基氯甲酸酯的用量比为1.0g：60-65mL：0.63-0.65g。

5.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，步骤S2中中间体1、铁粉和无水乙醇的用量比为0.8-1.3g：0.3g：68-74mL，盐酸溶液的质量分数为17％。

6.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，步骤S3中中间体2、氯乙酰氯、四氢呋喃、氢氧化钾和咪唑的用量比为5.8-6.3g：1.1-1.3g：68.7-74.1mL：0.5g：2.3-2.5g。