[发明专利]一种缬沙坦的合成工艺

说明书

本发明涉及一种缬沙坦的合成工艺，属于医药合成技术领域，包括以下步骤：将DMF、L‑缬氨酸甲酯盐酸盐和N,N‑二异丙基乙胺混合，5℃下磁力搅拌，滴加正戊酰氯，滴加结束后，室温搅拌反应1.5h，得到中间产物a；使中间产物a与N‑(三苯基甲基)‑5‑(4'‑溴甲基联苯‑2‑基)四氮唑在拔氢剂和缩合剂的作用下生产中间产物b；中间产物b经过脱去保护基团，酯基的水解，得到缬沙坦粗品，最后通过手性分离，得到S‑对映体的含量较高的缬沙坦目标产物，本发明利用现有的物质原料为底物，减少杂质产生，缩短合成路线，提高产物纯度的同时提高生产效率，并且反应条件温和，是一种高效的缬沙坦合成工艺。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体地，涉及一种缬沙坦的合成工艺。

背景技术

缬沙坦，化学名为(S)-N-戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]缬氨酸，商品名为代文(Diovan)，其具有一个手性中心，存在一对光学对映体，其中S-对映体具有生物活性，而R-对映体无生物活性。

传统制备工艺中利用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环，污染大，危险性高，并且中国药典规定缬沙坦中R-构型的含量不超过1.0％，在该药生产过程中，必须控制R-对映体的含量，由于缬沙坦分子结构中手性中心连接三个特殊基团，分别是羧基、异丙基和多芳环基团，依据“三点作用”手性识别机理，缬沙坦结构中的羧基可以提供离子交换位点，异丙基基团可以提供空间位阻作用位点，多芳环基团可以提高π-π作用位点，通过阳离子交换作用、空间位阻作用、π-π作用为出发点，设计一种手性固定相，对R型和S型缬沙坦进行选择性吸附，提高缬沙坦中S-对映体的含量，并且简化合成工艺，提高生产效率是目前需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种缬沙坦的合成工艺，以解决上述背景技术中所提及的问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种缬沙坦的合成工艺，包括以下步骤：

步骤1、向三口烧瓶中依次加入DMF、L-缬氨酸甲酯盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺，5℃下磁力搅拌，滴加正戊酰氯，滴加结束后，室温搅拌反应1.5h，反应结束后，将反应产物转移至冰水中，搅拌，静置，分层，有机相减压浓缩至恒重，得到中间产物a；其中DMF、L-缬氨酸甲酯盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺的用量比为200-230mL：100mmol：250mmol；

利用L-缬氨酸甲酯盐酸盐和正戊酰氯发生缩合反应得到中间产物a，反应过程如下：

步骤2、将四氢呋喃、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠、中间产物a和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑依次加入三口烧瓶中，磁力搅拌，回流反应4h，TLC检测反应完毕，过滤，将滤液浓缩至原体积的1/3，然后加入质量分数35％的乙醇溶液，搅拌，静置，分层，有机相减压浓缩至恒重，得到中间产物b，其中四氢呋喃、N,N-二异丙基乙胺、中间产物a和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的用量比为250-280mL：60mmol：80mmol：75mmol；氢化钠的用量为N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和中间产物a总质量的5-10％；

利用中间产物a和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑在拔氢剂和缩合剂的作用，发生化学反应得到中间产物b，反应过程如下：