[发明专利]靶向降解Btk的化合物及其应用

说明书

本发明提供了一类靶向降解Btk的化合物及其应用，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有显著更强的Btk降解活性，可以用于制备治疗Btk活性相关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及靶向降解Btk的化合物及其应用。

背景技术

Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好靶点。

Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。

近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点(邓容，赵利枝。Btk抑制剂的研究进展。药学研究,2014,33(6):359-372。)。

因此，本领域技术人员致力于开发能够有效抑制、降解Btk的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够抑制、降解Btk的化合物，及其制备和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

X选自：C(R¹)₂、和C(＝O)；其中R¹各自独立的选自：H、带有或不带有取代基的C_1-4烃基；

L为连接子(linker)。

在另一优选例中，X为C(R¹)₂，并且R¹为H。

在另一优选例中，L的结构优选如下式：

(CH₂)_a-O-[(CH₂)_b-O]_n-(CH₂)_c

其中，a、b、c分别独立地为0-10之间的整数；n为0-5之间的整数。

在另一优选例中，b为2。

在另一优选例中，n为0-3之间的整数

本发明中0-10之间的整数包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、和10。

在另一优选例中，所述L优选为以下结构：

其中，d优选0至10之间的整数。

在另一优选例中，d优选1至3之间的整数。

在另一优选例中，所述化合物选自下组：

本发明的第二方面，提供一种药物组合物及其施用方式，所述的组合物含有第一方面所述的化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。