[发明专利]Risdiplam晶型及其制备方法和用途

说明书

提供Risdiplam(称为化合物I)的共晶及其制备方法，含有该共晶的药物组合物，以及该共晶在制备治疗脊髓性肌萎缩症的药物中的用途。提供的化合物I共晶比现有技术具有一种或多种改进的性质，解决了现有技术存在的问题，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明主要涉及晶体化学领域。具体而言，涉及Risdiplam的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一种由两条染色体上的运动神经元生存基因1(SMN1)失活突变或缺失继而导致SMN1基因功能丧失引起的疾病。SMA的症状包括肌肉无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、柔弱或容易滑倒、吸吮或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉分泌物积聚、握紧拳头出汗、舌头颤动/振动、头部经常向一侧倾斜(即使在躺下时)、腿部倾向于比手臂弱、腿部经常处于“蛙腿”姿势、摄食困难、呼吸道感染敏感度增加、肠/膀胱无力、体重低于正常值、不能无支撑坐立、无法行走、无法爬行、和肌张力减退、反射消失、以及与前角细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。SMA患者依赖于SMN2基因产生SMN蛋白，有证据表明，提高SMN蛋白水平对各种类型的SMA患者有显著的临床益处。

Risdiplam(商品名Evrysdi)是一种运动神经元生存基因2(SMN2)剪接修饰剂，开发用于所有类型(1型、2型、3型)SMA的治疗。2020年8月，Evrysdi获得美国FDA批准，用于治疗2个月及以上儿童和成人SMA患者。在批准Evrysdi时，FDA颁发给了罗氏一张罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。值得一提的是，Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。

Risdiplam的化学名称为：7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

化合物I

根据FDA药物共晶指南，药物共晶是由两种或两种以上不同的分子(其中一个是活性药物成分(API))在同一个晶格中按一定的化学计量比通过非离子键和非共价键结合而成的晶体材料。药物共晶的一个优点是可以用来提高药物的生物利用度和稳定性，并在药物生产过程中提高原料药的加工性能。药物共晶的另一个优点是，对于一些因缺少可电离官能团而难以成盐的原料药，药物共晶可为其提供更多的固态形式。

WO2020079203A1公开了化合物I的7个晶型，说明书仅公开了晶型A和晶型D的制备方法及表征数据，未公开其他晶型(晶型B，晶型C，晶型E，晶型F，晶型G)的制备方法。根据该专利申请文本，本领域技术人员无法获得化合物I的晶型B，晶型C，晶型E，晶型F，晶型G。通过说明书中公开的信息可知，与晶型D相比，晶型A具有改善的化学稳定性，在过滤方面具有改进的加工性能。然而，本申请发明人通过大量研究发现，晶型A存在溶解度较低，有溶剂残留，粉体学性质差、光照稳定性差等缺点。

为克服现有技术的缺点，本领域仍然需要一种溶解度高、无溶剂残留、粉体学性质好的符合药用需求的新晶型，以用于含化合物I药物的开发。本申请的发明人通过研究意外发现了本发明提供的化合物I共晶，其在溶解度，引湿性，提纯效果，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是溶解度高，无溶剂残留，黏附性低，解决了现有技术存在的问题，对含化合物I药物的开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供化合物I的新晶型及其制备方法以及包含该新晶型的药物组合物。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I的共晶。进一步地，所述共晶是化合物I和香兰素的共晶。

进一步地，所述共晶是化合物I香兰素共晶CSⅧ(以下称作“晶型CSⅧ”)。