[发明专利]一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法

说明书

本发明公开了一种高纯度R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸的精制方法，属于有机合成及精制技术领域。本发明方法以(±)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸为原料，在醇与卤代烃的混合溶剂中与R‑苯乙胺成盐，制得R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸苯乙胺盐；再经水中溶解、酸化制得R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸粗品；最后通过乙酸乙酯和水混合精制得到高纯度R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸产品，其e.e.值不低于99.5％。本发明R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸精制方法比其它精制方法得到的产品纯度更高，且工艺稳定性好。

技术领域

本发明属于有机合成及精制技术领域，具体涉及一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法。

背景技术

R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是由美国辉瑞公司研制开发的r-氨基丁酸(GABA)受体拈抗剂普瑞巴林的关键中间体。普瑞巴林已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的辅助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，不良反应史小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。

现有文献中，R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是通过(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸进行一系列反应合成得到粗品。在R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品精制过程中，使用乙醇、乙酸乙酯等纯有机溶剂作为精制溶剂时，所获得产品手性值偏低(98％左右)，且产品外观呈粉末状，不便于干燥及包装；其中，当使用纯乙酸乙酯作为精制溶剂时，其倍率需≥6倍(相当于R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品的投入量)才可溶清，结晶获得的产品呈粉末状难烘干，包装室粉尘大，工作环境差。

发明内容

针对现有技术制备的R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸纯度不够、手性单体纯度低的问题，本发明提供了一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法。

本发明具体是通过如下技术方案实现的：

一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，包括以步骤：

S1、将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品与乙酸乙酯、水混合，升温至60-65℃溶解；

S2、S1所得溶液降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤；

S3、S2所得滤渣经过乙酸乙酯淋洗得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥即得高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。

进一步地，所述R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品的制备方法为：

1)取(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、氯仿、无水乙醇混合，升温至55℃溶清后加入R-苯乙胺，冷却至32±1℃，过滤得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品；

2)将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品加水升温至65℃溶解，静置分层，取水层于常压下蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下；

3)调节步骤2)所得物pH至1-2，冷却至25℃，保温结晶1小时以上，抽滤、水淋，得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品；

具体反应式如下：

进一步地，步骤1)中所述(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、氯仿、无水乙醇和R-苯乙胺的质量比为100：2235：67：65。

进一步地，步骤2)所述水的添加量为步骤1)所述(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸质量的1.87倍。

进一步地，步骤3)所述pH通过滴加盐酸调节。