[发明专利]蟾毒配基类成分的降解物的制备方法和应用

说明书

本发明公开了蟾毒配基类成分的降解物在制备治疗乳腺癌药物中的应用。通过华蟾酥毒基、华蟾毒它灵和蟾毒它灵，及其降解产物去乙酰基华蟾毒精、去乙酰基华蟾毒它灵和去乙酰基蟾毒它灵体外对人乳腺癌MCF‑7细胞抗肿瘤和对人乳腺上皮MCF‑10A细胞毒性的实验比较，发现去乙酰基华蟾毒精、去乙酰基华蟾毒它灵和去乙酰基蟾毒它灵不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且可有效降低对正常乳腺上皮细胞的毒性，与降解前体物质比较，抗肿瘤作用更安全，有望成为蟾酥抗癌作用的关键物质被开发成抗乳腺癌药物。

技术领域

本发明涉及一种治疗乳腺癌的蟾毒配基类成分的降解物的制备方法和应用。

背景技术

乳腺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位于肿瘤发病率的第六位，位居女性肿瘤发病率首位，近年来乳腺癌发病率逐年上升，且趋于年轻化，据2018年国家癌症研究机构(IARC)调查的最新数据显示，乳腺癌在全球女性癌症中的发病率为24.2％，位居女性癌症的首位，其中52.9％发生在发展中国家。在我国，每年有30万余女性被诊断出乳腺癌，在东部沿海城市及发达地区，乳腺癌的发病率上升尤其明显。现代医学研究表明，乳腺癌发病机制复杂，涉及遗传因素、基因突变、机体免疫功能下降、神经功能异常等多种病因，机制不清且十分复杂。目前，临床上治疗乳腺癌多以手术为主，辅助以放化疗、内分泌治疗和生物免疫治疗以及中医药个体化综合治疗。常用临床治疗药物有化疗药蒽环类、紫杉类和环磷酰胺类，内分泌治疗药物他莫昔芬，HER-2靶向药物曲妥珠单抗、拉帕替尼等，这些药物除具有显著的抗肿瘤作用外，同时具有许多不良反应，蒽环类药物累积剂量超过 300mg/m²时，可引起心脏毒性，使患者心力衰竭的风险随之增加；内分泌治疗药物可导致患者出现类似更年期综合征、骨质疏松、药物性肝损伤等不良反应；曲妥珠单抗不良反应发生率≥5％，主要表现在骨髓抑制、肝肾毒性和神经毒性等方面。因此，进一步研究开发高效、低毒，具有靶向性的抗乳腺癌药物，具有重要的科学意义和研究价值。

蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo bufogargarizans Cantor或黑眶蟾蜍Bufomelanostictus Schneider的干燥分泌物。其性温，味辛，有毒，归心经，具有解毒、止痛、开窍醒神之功效，用于治疗痈疽疔疮、咽喉肿痛、中暑神昏、痧胀腹痛吐泻。蟾酥单味药制成的蟾酥注射液、华蟾素注射液、华蟾素胶囊和华蟾素片，具有良好的抗肿瘤作用，临床主要用于治疗中、晚期肿瘤，尤其对原发性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌具有较好的疗效，并能增强机体免疫力，减少放化疗的毒副反应，加强放化疗效果，防止肿瘤治疗后复发与转移，在减轻癌症患者症状和痛苦、提高生存质量、延长寿命等。现代药学研究表明，蟾毒配基类成分是蟾酥抗肿瘤的主要药效物质，2020年版《中国药典》(一部)中以华蟾酥毒基为参照，采用一测多评法测定药材中蟾毒灵、华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，来评价蟾酥药材质量合格与否。

蟾酥及其制剂不仅对原发性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌有治疗作用，而且对乳腺癌有显著的抑制作用，蟾酥注射剂(1.0μg·mL^-1)可显著抑制人乳腺癌细胞MCF-7和人前列腺癌细胞DU145中细胞周期蛋白-D1(Cyc D1)、mTOR下游底物S6蛋白激酶1(S6K1)和4E-BP1蛋白的表达、降低Rb蛋白磷酸化，抑制mTOR-cyclin D1/Rb通路从而引起细胞G1期阻滞，有效抑制人乳腺癌细胞和人前列腺癌细胞的增殖。但蟾酥相关制剂，尤其是蟾酥注射液和华蟾素注射液，在临床使用中发现，其主要成分华蟾酥毒基、华蟾毒它灵和蟾毒它灵等成分稳定性差，制剂在储藏期间易降解，从而影响制剂中华蟾酥毒基、华蟾毒它灵和蟾毒它灵等成分的含量，对该药物的临床使用有一定影响。

发明内容

本发明的目的是提供蟾毒配基类成分的降解物的制备方法及其在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

蟾毒配基类成分的降解物在制备治疗乳腺癌药物中的应用。