[发明专利]一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法；本发明以化合物I为原料，根据反应物以及中间产物的特性，结合氢化反应、缩合反应等反应方法，进一步优化反应条件，降低副反应的同时可降低后处理难度，减少后处理的实验操作步骤。该合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法，本发明属于有机合成技术领域。

背景技术

M443，名称：3-((4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，结构如下式所示，是一种不可逆的特异性MRK小分子抑制剂，可通过防止肿瘤细胞侵袭使胶质母细胞瘤患者受益，并使肿瘤细胞对放射疗法敏感；还可抑制辐射诱导的p38和Chk2的激活，这两种蛋白作用于MRK的下游，参与DNA损伤诱导的细胞周期阻滞；故M443是一种良好的实体瘤放射增敏剂，可降低放射治疗的毒性并克服抵抗力，且不影响正常脑细胞对辐射的反应。

现有技术中关于M443的合成路线已在专利WO2015164294中公开，其合成路线如下所示,该专利中仅给出M443的合成路线，并未给出实验方案的具体操作。依据其公开的技术方案需要七步反应制备得到M443，反应路线长，并且对于倒数第三步偶联步骤收率仅33％，脱保护后引入丙烯酰基两步收率仅22％，最后三步总收率仅7.26％，主线路6步总收率仅3％，原子经济性非常差，制备周期和成本高，显然，该方法不适合工业放大生产。

化合物M443作为在市场上取得成功的实体瘤放射增敏剂，却没有文献或专利对该化合物有大量合成的报道。因此设计并实施一条能适用于工业化生产，操作简便且产率较高的合成方法成为了本领域技术人员研发的重点。

发明内容

本发明的目的是提供一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法，以解决上述背景技术提到的问题。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种化合物III的制备方法，包含如下步骤：

步骤1：化合物I与苄溴反应得到化合物II；

步骤2：化合物II与还原剂在碱存在的条件下加氢发生氢化反应得到化合物III；

所述R₁为C_1～6取代或非取代的烷基。

作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物I与苄溴的摩尔投料比为1：(1～1.5)。

作为本发明一种优选的技术方案，所述还原剂选自硼氢化钠、钯碳、氢化铝锂、连二亚硫酸钠中的一种或多种；和/或，所述碱选自醋酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、氟化铯、碳酸铯中的一种。

作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物II与还原剂的质量比为(1.3～2.8)：1；和/或，所述化合物II与碱的摩尔投料比为1：(10～14)；和/或，所述钯碳中钯的质量百分比为5～10％。

作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤1的制备方法包括以下步骤：将化合物I与有机溶剂混合，加热到70～80℃，搅拌至原料全部溶解；然后冷却到40～50℃，加入苄溴，在室温下搅拌过夜后过滤、洗涤、干燥。

作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物II与水混合，在室温下加入碱、钯碳，在50-70℃下加氢进行氢化反应，至LCMS监控反应结束后，过滤、洗涤、干燥。

本发明的第二个方面提供了一种化合物VII的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：