[发明专利]高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。高效抗乙型肝炎病毒的化合物包括9‑(4‑羟基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊‑1‑基)鸟嘌呤，还包括磷酸酯类化合物或磷酰胺类化合物，9‑(4‑羟基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊‑1‑基)鸟嘌呤分别与磷酸酯类化合物或磷酰胺类化合物连接，高效抗乙型肝炎病毒的化合物的化学结构通式K为：；其中，R₁为以下结构中的任意一种：、、。相较于现有技术，本发明得到一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物，该化合物具有良好的脂溶性，更容易进入细胞；同时，高效抗乙型肝炎病毒的化合物具有较佳的抗病毒效果，可用于制备治疗乙型肝炎的药物。

技术领域

本发明涉及一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

背景技术

乙型肝炎(乙肝)病毒感染是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。中国作为全球乙肝感染大国，虽然疫苗使用非常成功，但由于人口基数大，既往感染率高等原因，乙肝病毒携带率及乙肝发病率均处于高位水平。

近年来针对具有一定指征的病毒性肝炎，在临床上采用抗病毒治疗已经取得长足的进步。抗乙肝病毒药物主要有干扰素和核苷(酸)类药物，而核苷(酸)类抗乙肝病毒药物作为治疗乙肝的主要化学药物，相继投入市场的有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、替诺福韦、恩替卡韦等。这类药物对乙型肝炎抗病毒治疗都有一定的疗效。但是已有的核苷(酸)类抗乙肝病毒药物又有服药时间长、易引起病毒耐药以及停药后反弹等缺点。因此，不断创新抗乙肝病毒的药物，为治疗乙型肝炎提供新的选择，具有重要意义。

有鉴于此，确有必要提出一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用，该抗乙型肝炎病毒的化合物的药物化合物具有比现有药物更好抗病毒效果，且更好的脂溶性，更容易进入细胞，是一类具有发展前景的抗乙肝病毒的药物化合物。

为实现上述目的，本发明提供了一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物，包括9-(4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊-1-基)鸟嘌呤，所述高效抗乙肝病毒的化合物还包括磷酰胺类化合物，所述9-(4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊-1-基)鸟嘌呤与磷酰胺类化合物连接，所述高效抗乙型肝炎病毒的化合物K2为：

。

本发明还提供了一种抗乙型肝炎病毒化合物的制备方法，应用于前述高效抗乙型肝炎病毒的化合物，包括如下步骤：

制备9-(4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊-1-基)鸟嘌呤；

制备((R)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯；

制备高效抗乙型肝炎病毒的化合物。

作为本发明的进一步改进，制备K2型抗乙型肝炎病毒的化合物的步骤为：将所述9-(4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊-1-基)鸟嘌呤加入至N-甲基吡咯烷酮中，在低温下下缓慢滴加叔丁基氯化镁，滴加完成后进行搅拌，再缓慢滴加((R)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯与四氢呋喃的混合溶液，滴加完成后升温进行反应，反应液经纯化后得到K2型抗乙型肝炎病毒的化合物，具体反应路线通式为：

。

本发明还提供了一种前述的高效抗乙型肝炎病毒的化合物或其可药用盐在制备预防或治疗与乙型肝炎病毒有关的药物组合物的应用。

作为本发明的进一步改进，所述药物组合物包括所述高效抗乙型肝炎病毒的化合物或其可药用盐及药物辅料。