[发明专利]一种丹参新酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种丹参新酮的制备方法：它以鼠尾草酸为原料，以过氧酸盐或氧化银为氧化剂，以第四周期元素形成的盐为催化剂，通过氧化反应可以高收率得到鼠尾草酚；鼠尾草酚在甲酸盐的催化下经加热反应，可一步得到丹参新酮。本发明的合成方法，操作简便，收率高，且避免了使用较毒的硫酸二甲酯、三溴化硼及三氟甲磺酸三甲基硅酯作为试剂，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种丹参新酮的制备方法。

背景技术

丹参新酮(Miltirone)，又名次丹参醌，是从唇形科鼠尾草植物中提取而得到的一个脂溶性成分，1970首次从丹参中分离得到。为丹参中分离得到的第十个二萜醌类化合物。其分子式如下所示：

丹参新酮具有广泛的生物活性。作为中枢镇静剂，对于苯二氮卓类受体有部分激动作用，有研究发现，当前所广泛使用的效果较好的中枢镇静剂大多具有成瘾性和依赖性，而丹参新酮作为苯二氮卓部分受体激动剂，其成瘾性和依赖性的风险较低(Lee C.M.,WongH.；Chui K.Y.；et al.Miltirone,a central benzodiazepine receptor partialagonist from a Chinese medicinal herb Salvia miltiorrhiza.Neurosci.Lett,1991,127(2):237-241.)。此外，丹参新酮作为抗肿瘤药物，对STAT3有抑制作用，能够抑制肿瘤细胞生长和肿瘤细胞中STAT3异常激活，从而引起肿瘤细胞的凋亡，同时也可以强化细胞毒性药物的敏感性(Wang X,Morris-Natschke SL,Lee K.New developments in thechemistry and biology of the bioactive constituents ofTanshen.Med.Res.Rev.2007,27(1):133-148.)。作为丹参酮类药物，丹参新酮能明显抑制血小板过度激活，减少血小板聚集，降低血浆及全血粘度，抑制血栓形成(罗厚蔚,胡晓洁,王宁，等.丹参中抑制血小板聚集的活性成分.药学学报，1988(11):830-834.)。

丹参新酮虽然具有广泛的生物活性，但由于含量很低，在一定程度上制约了对其进行深入的研究开发。据报道，丹参中主要的丹参酮化合物有四种：丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ和二氢丹参酮Ⅰ，其中丹参酮ⅡA的含量最高，约在0.1～0.4％之间；二氢丹参酮Ⅰ的含量最低，约在0.01～0.04％之间(蓝天凤，王晓，王岱杰，王亮，刘青，于宗渊.一测多评法测定丹参中4种丹参酮类成分.中草药，2012,43(12)，2420-2423.)。而丹参新酮由于含量太低，其准确的含量测定尚未见报道。通过CNKI文献检索，发现一篇采用较灵敏的质谱法对丹参酮类化合物进行定性分析的相关文献(刘劼，杨黄浩，黎先春，王小如.高效液相色谱-电喷雾飞行时间质谱分析丹参中的丹参酮类化合物.质谱学报，2008,29(5)，261-267.)，通过对4个主要丹参酮类化合物及丹参新酮的色谱图进行对比分析，可以推测丹参新酮的含量大约为二氢丹参酮Ⅰ的1/5，即约为0.002～0.008％。显然，通过从植物中提取获取丹参新酮会异常艰难，因此，要想对丹参新酮进行深入的研究开发，首先需要解决它的来源问题。

丹参新酮的来源目前主要依靠化学合成，其方法有全合成和半合成两种。而已知的全合成方法或者合成路径较长，或者部分中间体价格昂贵且比较难以得到，导致全合成成本较高；或者虽然原料价格不高，但反应步骤较多，且后处理繁琐，距工业化生产尚有相当距离。

该方法经过七步反应得到丹参新酮(参见：Huang W.G.,Li Y.F.,Lu W.AisaH.A.Total synthesis of miltirone.Chemistry of Natural Compounds,2006,42(6),665-667.)。由上述反应条件可知，其中用到了对无水无氧操作要求严格的格氏反应(d步)，以及有毒的氯化氢(c步)等，该方法也仅可在实验室用于制备丹参新酮，且对环境的污染较大。