[发明专利]一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种化合物，该化合物对蛋白质激酶抑制剂活性具有明显的抑制作用，与临床二期的TPX‑0005相比，药代方面具有明显的优势，可用作蛋白质激酶抑制剂，具有广阔的抗恶性肿瘤疾病或炎症疾病的应用前景。

本发明为中国专利申请CN202010525613.2的分案申请，母案的申请日为2020.06.10。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，所以对非小细胞肺癌的研究是过去以及目前研究的热点。现在治疗肺癌的主要方法依然是分子靶向治疗，主要包括ALK、EGFR、C-Met、ROS1、TRK等靶点。ALK(间变性淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase)是一种受体酪氨酸激酶，参与多种人类癌症与人体发育，是胰岛素受体家族的一员，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性，与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。约3-7％非小细胞肺癌(NSCLC)患者体内肿瘤染色体EML4基因外显子与ALK基因外显子融合，形成EML4-ALK融合酪氨酸激酶，EML4-ALK融合变异体具有高度的致癌性，且ALK在多种肿瘤细胞中高度表达。ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占NSCLC总数的3％。TRK(Tropomyosin-relatedkinase，原肌球蛋白相关激酶)是存在于多种组织中神经营养受体的酪氨酸激酶，在细胞增殖和成活过程中活化多种下游过程。TRK原癌基因家族有三个成员：TRKA、B和C，分别通过NTRK1、NTRK2、NTRK3编码。自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1％～5％的患者存在这种突变。虽然NTRK融合在NSCLC的发生率非常低，但一旦发现该融合突变，靶向药有效率较高，可以积极TKI治疗，具有巨大的潜力和广阔的市场前景。

以ALK作为治疗肺癌的新靶点已经取得了突破性的进展，已发展到了第四代的大环类抑制剂。辉瑞研发的第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是基于EML4-ALK靶点的发现应运而生的。克唑替尼是一种ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，它可有效抑制MET/ALK/ROS的细胞生物活性，并分别在ALK、ROS1或MET激酶活性异常的肿瘤患者中显示出较高的临床疗效。克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，2011年在美国上市后引起轰动。2016年美国药监局(FDA)又批准克唑替尼(Crizotinib)用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

然而，随着第一个ALK药物克唑替尼的上市，患者在持续服用两年内出现了耐药性。这些耐药性主要包括三种:一是ALK基因的改变如“看门基因”突变L1196M及常见突变C1156Y，插入突变1151Tins等；二是ALK融合基因的不断扩增；三是ALK信号通路旁路信号的激活。为了解决克唑替尼产生的耐药性问题，2014年FDA宣布罗氏公司研发的艾乐替尼(CH5424802)以及诺华的色瑞替尼(LDK378)作为治疗肺癌的第二代ALK抑制剂药物。另外2017年FDA也相继上市了另一个第二代ALK抑制剂治疗肺癌药物布加替尼(Brigatinib)，也是目前唯一一个EGFR与ALK双靶点的药物。虽然，获得性耐药患者在这些上市的药物中得到了很多益处，可是由于一些副作用或肿瘤再次获得耐药性的问题，往往会限制这些疗法的效果，因此，急需开发新的、高效、广谱的激酶抑制剂。