[发明专利]一种用于辐射防护的药物复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用于辐射防护的药物复合物及其制备方法和应用。该药物复合物中氨磷汀与天然微藻之间具有渗透压驱动结合，口服后在肠道逐渐降解，全面覆盖肠道并缓慢释放药物，显著提高小肠组织的药物浓度，充分发挥对肠组织的辐射保护作用；同时避免了药物的全身毒副作用。此药物复合物还能实现营养物质补充和肠道炎症调节作用，口服安全性良好，制备过程简单易行，易于储存和服用，克服了现有技术制备药物及其制剂的吸收效率低和口服安全性问题，在肠道辐射防护领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于辐射防护的药物复合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一，手术、化学治疗和放射治疗始终是对抗癌症的主要力量。放射治疗(简称放疗)被应用于超过半数的恶性肿瘤患者，在多种不同类型肿瘤的治疗中起着至关重要的作用。然而，放疗中用于杀伤肿瘤的电离辐射，不可避免地会损伤肿瘤邻近的健康组织，从而影响健康组织或器官的正常功能。其中，在腹部和盆腔实体肿瘤的放疗中，小肠对于辐射敏感性高，且体积较大，极易受到辐射伤害，引起放射性肠损伤(或称放射性肠病)，导致肠道上皮更新障碍、炎症细胞浸润、肠道菌群紊乱等异常，继而引发一系列肠道毒性症状，如腹泻、呕吐、肠出血、肠穿孔、严重感染甚至死亡；据估计，美国每年接受盆腔或腹部放射治疗的患者中，放射性肠损伤症状的发生率高达60-80％(Hauer-Jensen,M.et al.,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.11,470-479(2014).)，严重危害肿瘤患者的生存质量。因此，研发用于预防放射性肠损伤(即肠道辐射防护)的药物、药物复合物或制剂，具有十分重要的意义。

氨磷汀(化学名称：3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，又名阿米福汀或安磷汀，WR-2721，AMF，Amifostine)，是一种由FDA(美国食品药品监督管理局)批准用于临床的正常组织选择性放/化疗保护剂，作为一种前药，其可被细胞内的碱性磷酸酶水解，转化为活性代谢产物WR-1065，进而通过清除自由基等机制来保护细胞免受辐射损伤。该药物对正常组织具有选择性的保护作用，而不影响肿瘤组织的辐射杀伤，其保护机制在于：正常组织比肿瘤具有更高的碱性磷酸酶活性、更高的pH值(利于碱性磷酸酶活性)和更好的血管通透性，因此相比肿瘤组织，正常组织可富集更多的WR-1065，产生特异性的防护效果(Smoluk,G.D.etal.,Cancer Res.48,3641-3647(1988).)。同时，氨磷汀的缺陷也很明显，首先，该药物通常经静脉给药进入血液，将发生快速的清除和代谢，无法在肠道组织局部达到足够的有效浓度；若增加静脉给药浓度则会导致较高的血药浓度，进而导致低血压、恶心、呕吐等全身不良反应(Praetorius,N.P.Mandal,T.K.J.Pharm.Pharmacol.60,809-815(2008).)；而若直接通过口服给予该药物，胃酸的低pH环境会导致氨磷汀的部分失活，从而大大减少进入肠道的药量，亦无法实现对肠道的有效保护(Pamujula,S.et.al.,Int.J.Radiat.Biol.84,900-908(2008).)。为此，有研究者尝试通过药物载体的形式实现氨磷汀的口服递送，目前的报道多以纳米级载体为研究对象进行药物装载及释放研究。

专利(WO2020258584A1，CN110200941B，CN109970987A)公开了几种口服纳米载体药物的制备方法及其应用，通过纳米材料对防辐射药物进行包装从而进入肠道组织发挥作用，尽管实现了口服输送药物，但不可避免的存在一些吸收效率低和口服安全性等问题，其中吸收效率低会造成药物难以在肠道组织长效留存及缓慢降解，这是由于纳米材料属于纳米级别，尺寸极小，难以实现药物在肠道的长效留存，药效得不到持续保持；另一方面，纳米药物的制备过程较为复杂且成本高昂，不适合规模化生产及应用。最重要的一点，纳米药物的佐剂大多是有机试剂等带有一定毒性的化学品，且其制剂的安全性并未报道。然而，迄今为止，兼具药效持久、口服安全性可靠、副作用小等多项功能且成本低廉的新型肠道辐射防护药物制剂或药物复合物仍没有被开发出来，因此，相关药物及制剂的研发已成为放疗保护药物研究问题的重中之重。

发明内容