[发明专利]愈创木烷倍半萜多聚体与其药物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及到结构式(I)所示的愈创木烷倍半萜多聚体1‑4，其制备方法，及其药物组合物和在制备抗肝癌的药物中的应用。制备方法包括以二甲胺基‑阿格拉宾为原料经环氧异构化得到愈创木烷双烯体，双烯体与含有α，β‑不饱和‑γ‑内酯片段的倍半萜或其多聚物经Diels–Alder反应/脱保护制备得到愈创木烷倍半萜多聚体。所制备多聚体对人肝癌细胞株HepG2、Huh7和SK‑HEP‑1具有抑制活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，用于制备抗肝癌药物。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，本发明涉及新的愈创木烷倍半萜多聚体，其制备方法，以其为活性成分的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

背景技术

肝癌是常见恶性肿瘤之一，包括原发性肝癌和继发性肝癌，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占90％以上。在全球范围内，HCC发病率居恶性肿瘤发病的第6位，目前全球每年新发肝癌病例超过80万例，在我国的每年发病超46万例。肝癌有发病隐匿、潜伏期长、侵袭性强、容易转移等特征，且其恶性程度高，对于不可切除性或晚期疾病患者，5年存活率仅13％，我国每年有超42.2万人因肝癌死亡。目前临床上治疗肝癌药物主要有作用于酪氨酸激酶抑制剂的4个小分子合成药物：索拉菲尼，瑞格替尼，乐伐替尼；以及3个抗体类药物：纳武单抗，帕姆单抗和雷莫芦单抗。这些药物在临床上治疗肝癌方面发挥了显著的治疗作用，但仍存在客观缓解率较低(20％)，对易产生耐药性、一些肝癌患者不耐受、毒副反应明显、价格昂贵等不足，其效果不能令人满意。

愈创木烷倍半萜多聚体是由两个或多个愈创木烷倍半萜单元连接而成的具有30-60个碳原子骨架的一类结构复杂的天然产物。生命体内负责细胞功能的大量蛋白质是以二聚体形式存在或者在介导某些信号通路之前需要通过二聚化来激活，同时靶向二聚体蛋白的两个单体是药物研究的一个重要策略。由于倍半萜二聚体具有同时作用于二聚体蛋白两个单体的潜力，因此，基于抗肝癌活性倍半萜，开展其多聚物的合成具有重要意义。

现有技术无愈创木烷多聚体1-4的报道，无愈创木烷多聚体1-4的合成方法的报道，没有愈创木烷多聚体1-4在制备或治疗肝癌药物中的应用的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的愈创木烷多聚体1-4，其制备合成方法，以及其作为有效成分的药物组合物，同时提供愈创木烷多聚体1-4及其药物组合物在制备治疗或预防肝癌的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

结构式(I)所示的愈创木烷倍半萜多聚体1-4，

本发明还提供愈创木烷倍半萜多聚体的制备方法，该方法包括以二甲胺基-阿格拉宾为原料经环氧异构化得到愈创木烷双烯体，双烯体与含有α，β-不饱和-γ-内酯片段的倍半萜或其多聚体经Diels–Alder反应/脱二甲胺基制备得到愈创木烷倍半萜多聚体，

亲双烯体包括ludartin，含笑内酯等愈创木烷倍半萜或含有α，β不饱和内酯片段的愈创木烷倍半萜二聚体、三聚体。

愈创木烷倍半萜多聚体合成方法主要包括如下两个关键反应步骤：

反应步骤一：二甲胺基-阿格拉宾在适当的反应溶剂中与适当的异构化试剂作用反应得到双烯体，所述异构化试剂为2,2,6,6-四甲基哌啶基二乙基铝或二环基胺基铝或二异丙胺基二乙基铝或2,2,6,6-四甲基哌啶基二甲基铝，反应溶剂为甲苯或苯或乙醚或四氢呋喃；或者异构化试剂为一氯二茂钛，反应溶剂为甲苯或苯或乙醚或四氢呋喃。