[发明专利]2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种2,4‑二氯‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶盐酸盐的制备方法，属于化合物合成技术领域。该2,4‑二氯‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶盐酸盐的制备方法包括以下步骤：3‑吡咯烷羧酸与硫脲反应生成1,2,3,4,5,7‑六氢‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,1‑二甲基乙酯，然后反应生成1,2,3,4,5,7‑六氢‑2,4‑二氧‑1,1‑二甲基乙酯，1,2,3,4,5,7‑六氢‑2,4‑二氧‑1,1‑二甲基乙酯与双碳酸酯和二氯亚砜反应生成2,4‑二氯‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶盐酸盐，该方法反应操作步骤较少，操作简单，产物的收率较高。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d] 嘧啶盐酸盐的制备方法。

背景技术

2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐是合成多种药物的中间体。申请公布号为CN102584828A的发明专利，公开了一种吡咯烷[3,4-d]嘧啶衍生物、制备方法及其应用，涉及2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐的合成方法，该合成法包括以下步骤： 1)将粗品376.7g化合物(d)用4L无水乙醇溶后，与脲517.992g，乙醇钠393.2g混匀后，回流过夜，TLC检测反应完后，旋掉乙醇，加入1L水，室温搅拌30min，用DCM萃取，保留水相，用1L 1NHCl(aq)调PH＝3，过滤固体，水洗，真空干燥。得黄色固体化合物(e)34.1g，收率30％。2)将34.1g化合物(e)加入三氯氧磷341ml，回流过夜。TLC检测反应完后，冷却，冰浴下缓慢滴加1.5L饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，旋蒸得粗品棕红色油状物化合物(f)11.388g。3)将11.388g化合物(f)溶解在343ml 1，2- 二氯乙烷中，冰浴下滴加5.22ml三乙胺，氯乙酸氯乙酯17.461g，回流8h。TLC检测反应完后，与水457ml混合，分层，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干后溶在343ml甲醇中，回流 1h，冷却，旋掉甲醇得红棕色固体化合物(g)10.4g。4)将17.67g Boc酸酐用DCM溶后，0℃下滴加到化合物(g)中，加入三乙胺23.417ml，室温搅拌3h，TLC检测反应完后，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析，以DCM∶MeOH＝20∶1(v/v)为流动相，得淡黄色固体化合物(h)4.12g，收率23％。5)将284mg化合物(h)用DCM溶后，加入5.7ml盐酸1， 4-二氧六环，室温搅拌1h，TLC检测反应完后，旋干得250mg米黄色固体粉末化合物(i)，收率93％。化合物I即为2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐，该方法整个反应过程较为复杂，在合成化合物e时，使用脲来合成，收率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐的制备方法，该方法制备过程较为简单，收率高。

为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

进一步地，步骤1中取碱、硫脲以及溶剂混合，搅拌并升温至25～75℃，之后加入化合物a，加热回流至反应结束。

进一步地，步骤1中所述硫脲与化合物a的摩尔比为1:1～2:1；碱与化合物a的摩尔比为1:1～2:1，每mmol化合物a对应添加2～5mL溶剂。

进一步地，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或氢氧化钾中的一种或几种。

进一步地，溶剂为无水乙醇、乙腈、异丙醇、正丁醇或正丙醇中的一种或几种。

进一步地，步骤2中取化合物b用水溶解，之后加入氯乙酸或氯丙酸，加热至40～60℃，反应12～15h。