[发明专利]脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法

说明书

本发明提供了一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法。该方法包括：在有机溶剂的存在下，使底物和臭氧依次进行臭氧化反应和淬灭处理，得到氧化中间体，其中底物中的酰胺基团采用对甲氧基苯基进行保护；使氧化中间体与一氧化碳或含有一氧化碳的混合气进行还原反应，以脱除对甲氧基苯基。使底物和臭氧发生臭氧化反应后，对上述臭氧化反应的产物体系进行淬灭，然后再使淬灭后得到的氧化中间体与一氧化碳发生还原反应，以脱除对甲氧基苯基，得到所需的酰胺类有机物。本申请提供的脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法中不需要使用硫脲，因而整个工艺不会产生含硫废水，且成本更低廉，更加绿色环保。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法。

背景技术

在有机反应中，对某些不希望参与反应的官能团采用保护基进行保护，是一种常用的调节反应性的手段。对于酰胺基团的保护基而言，对甲氧基苯基（PMP）是一个优良的保护基团，它既可以使酰胺在反应中能有效地被保护，在大部分反应条件下，如酸性，碱性及还原条件稳定，在反应后又能通过氧化方法方便的将保护基除去。

目前对甲氧基苯基（PMP）的脱除主要有以下两种方法：

一种方法是使用硝酸铈胺（CAN）脱除。该方法操作简便，反应速度快，收率高，但硝酸铈胺用量大，导致后处理三废较高，同时硝酸铈胺的成本较高，因此不适用工业生产。

另一种方法是适用臭氧氧化的方法。与硝酸铈胺相比，臭氧是更加廉价绿色的氧化剂，不产生三废。然而在反应后处理过程中，反应的中间体需要使用硫代硫酸钠和硫脲淬灭得到产物，因此会产生大量含硫的废水，导致后处理成本高，环境污染大。

鉴于此，需要提供一种废水产生量少，成本低，且环保的臭氧脱对甲氧基苯基的后处理方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，以解决现有的臭氧脱对甲氧基苯基的后处理方法存在废水产量大，成本高，且环保性差的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法，包括：在有机溶剂的存在下，使底物和臭氧依次进行臭氧化反应和淬灭处理，得到氧化中间体，其中底物中的酰胺基团采用对甲氧基苯基进行保护；使氧化中间体与一氧化碳或含有一氧化碳的混合气进行还原反应，以脱除对甲氧基苯基。

进一步地，还原反应中，一氧化碳的分压为0.1～2MPa，反应温度为10～90℃，反应时间为0.5～48h。

进一步地，底物具有以下结构：

或，

其中，R¹，R²和R³分别独立地选自氢，C_1-5的直链或支链烷基，环丙基，2-羟基丙基，1-羟基乙基，1-叔丁基二甲基硅氧乙基，苯基，对甲基苯基，邻甲基苯基，对氯苯基，邻氯苯基，对溴苯基，邻溴苯基，C_2-6的杂环，乙酰氧基，苯甲酰氧基或特戊酰氧基。

进一步地，底物为（3R，4R）-3-[（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-（4-乙氧基苯基）-2-氮杂环丁酮。

进一步地，臭氧化反应过程的温度为-30～-10℃，底物中对甲氧基苯基与臭氧的摩尔数之比为1：（1.0～20.0）。

进一步地，臭氧化反应过程还包括在反应过程中加入碱性试剂，其中，碱性试剂选自乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、甲酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾组成的组中的一种或多种。

进一步地，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。

进一步地，底物中对甲氧基苯基与碱性试剂的摩尔数之比为1：（0.5～8）。