[发明专利]一种连续流特立氟胺制备工艺

说明书

本发明公开了一种连续流特立氟胺制备工艺，使用连续流反应器，以氰基乙酸为起始物料，通过氯代制备氰基乙酰氯，通过氰基乙酰氯与对三氟甲基苯胺合成特立氟胺中间体，中间体与乙酰氯合成特立氟胺。本发明具有安全性高、成本低、耗能低、生产收率高的优点。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，更具体涉及一种连续流特立氟胺制备工艺。

背景技术

特立氟胺(Teriflunomide)，化学名：(Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。特立氟胺是由法国赛诺菲-安万特开发的一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰，该药具有很广阔的前景市场。

专利EP2280938A2中公布了特立氟胺的合成方法：在氰乙酸乙酯在碳酸钾作用下，与乙酸酐反应得到中间体，后与对三氟甲基苯胺反应得到特立氟胺，此工艺路线短，但反应温度要求高、能耗较大、并且收率低，纯化手段不成熟，不适合大规模生产。

特立氟胺的传统制备工艺中，大多采用釜式反应器，反应过程当中会用到许多危险化学试剂，如酰氯、二氯亚砜、五氯化磷等，此类试剂的使用会产生大量酸雾，对人体具有很大伤害，对设备具有很强的腐蚀性，降低设备使用寿命，增加环境污染。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种连续流特立氟胺制备工艺，以解决特立氟胺在合成制备过程中酸雾对设备产生危害的问题，以降低生产工艺中的安全隐患。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。

一种连续流特立氟胺制备工艺，具体包括以下步骤：

A.制备氰基乙酰氯T0

a1：将氰基乙酸SM2溶解于溶剂中；

a2：准备氯代试剂：若采用固体氯代试剂，将固体氯代试剂加入溶剂中配制混合溶液后，再加入到所述步骤a1的溶液中；若采用液体氯代试剂，可直接进样；

a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，得到氰基乙酰氯T0；

B.制备中间体—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1

b1：将对三氟甲基苯胺SM1溶解于溶剂中，再加入三乙胺、吡啶或无机碱；

b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；

C.制备特立氟胺I

c1：将中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于溶剂中，再加入碱试剂混合均匀；

c2：将2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃-60℃、一个大气压下，反应在50s-140s内反应完成，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出特立氟胺I。

进一步优化技术方案，所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。