[发明专利]2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法

说明书

本申请涉及2‑氯‑1‑(2,2‑二甲基‑4H‑苯并[1,3]二噁英‑6‑基)乙酮的合成方法，其包括以下步骤：(1)对4‑羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化，得到4‑羟基‑3‑(羟甲基)苯甲酸甲酯；(2)对所述4‑羟基‑3‑(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护，得到2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二噁英‑6‑羧酸甲酯；(3)以及，对所述2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二噁英‑6‑羧酸甲酯进行氯甲基化，得到2‑氯‑1‑(2,2‑二甲基‑4H‑苯并[1,3]二噁英‑6‑基)乙酮。本申请的合成路线不涉及傅克酰基化反应也无需使用液溴，起始原料属于大宗化学品，合成路线短，更加安全和环保，易于实现2‑氯‑1‑(2,2‑二甲基‑4H‑苯并[1,3]二噁英‑6‑基)乙酮的量产。

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体来说，本申请涉及2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种日常生活中常见的肺部慢性疾病，患者通常会表现出呼吸逐渐困难、长时间咳嗽、痰多等症状。为了预防甚至治愈COPD，医药行业对慢性阻塞病治疗药物的进行了持续研发和更新。

用于治疗COPD的药物主要是β₂受体激动剂，β₂受体激动剂可以通过激活平滑肌的β₂受体，舒展平滑肌，增加呼吸道道上皮纤毛的摆动。此外，β₂受体激动剂也可以激活肥大细胞膜或嗜碱性颗粒细胞膜上的β₂受体，抑制其产生某种物质，从而使微血管的通透性降低。由葛兰素史克公司开发的维兰特罗(vilanterol)是一种药效持久、选择性高的新型β₂肾上腺受体兴奋剂，具有耐受性好、患者用药少等优点，被广泛应用于治疗COPD。维兰特罗与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。

维兰特罗通常以维兰特罗三苯乙酸盐的形式来制备制剂，其化学名为(R)-4-(2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-乙氧基)乙基)氨基)-1-羟基乙基)-2-羟基乙基)-2-羟甲基苯酚三苯乙酸盐。(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮是维兰特罗关键手性中间体，也是重要的医药中间体，性状为白色固体，分子式为C₁₃H₁₅NO₄，分子量为249.2625，CAS号为452339-73-0。

目前，已报道了多种(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法。

例如，国际专利申请WO2003024439报道了一种(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法。该方法以水杨醛为起始原料，经路易斯酸催化发生傅克酰化反应，硼氢化钠选择性还原醛基，然后用2,2-二甲氧基丙烷保护邻二羟基，由双(叔丁氧羰基)胺进行亲核取代，再在三氟乙酸作用下选择性脱除一个叔丁氧羰基，不对称性还原，最后在强碱作用下环合得目标产物。

国际专利申请WO2014041565、中国发明专利申请CN107188813A等文献公开了一种(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法[70-72]。该方法以2-羟基-4-溴-苯甲醛为起始原料，经硼氢化钠还原醛基，丙酮保护邻二羟基，低温条件下发生锂卤交换，溴代，双(叔丁氧羰基)胺烷基化，三氟乙酸选择性脱除一个叔丁氧羰基，不对称性手性还原，最后在强碱作用下环合得目标产物。