[发明专利]一种18β-甘草次酸甲酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种18β‑甘草次酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：以18β‑甘草次酸和三甲基硅基重氮甲烷为原料，进行反应，制备18β‑甘草次酸甲酯。本发明以18β‑甘草次酸为起始原料，经与三甲基硅基重氮甲烷进行一步甲酯化反应得到18β‑甘草次酸甲酯，合成工艺简单，合成工艺条件温和，收率高达99.2％以上，产品质量好，含量大于99.5％。另外，本发明通过溶剂、反应时间、物料用量等多个参数的选择，进一步提高了反应的收率和纯度，为工业化生产提供了依据。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种18β-甘草次酸甲酯的制备方法。

背景技术

甘草次酸是甘草有效成分甘草甜素的苷元，是三萜类化合物。近期研究显示，甘草次酸具有良好的保肝解毒和一定的抗癌作用，并能促进癌细胞凋亡。甘草酸及甘草次酸尚具有较好的肝组织分布特征。日本学者研究发现，肝细胞表面具有丰富的甘草次酸结合位点，即甘草次酸具有较好的肝细胞靶向性。18β-甘草次酸甲酯是甘草次酸的衍生物，用于制备治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。该化合物为三萜酸甲酯，具有显著的抑制HEPG2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeag的活性、并可显著抑制HepG2.2.15细胞中IBV-DNA的复制，可预期用于制备清除HBSAG和Hbeag，抑制HBV-DNA复制，治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类创新型药物的用途。

目前，18β-甘草次酸甲酯的合成方法主要有三种。第一种方法是以18β-甘草次酸为起始原料，在催化剂的作用下和甲醇进行反应得到，催化剂是浓硫酸时收率为79％-91.8％、催化剂为浓盐酸时收率为34％、催化剂为对甲基苯磺酸时收率为91％。此方法存在反应时间长、收率低、后处理复杂、废水多和成本高等缺点。第二种是以18β-甘草次酸为起始原料，与碘甲烷进行反应得到，收率94％。此方法使用的碘甲烷，在2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中列为第3类，因此尽可能避免使用。第三种是以18β-甘草次酸为起始原料，与重氮甲烷进行反应得到。使用的重氮甲烷，在2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中列为第3类，且存在受热、遇火、摩擦、撞击会导致爆炸的危险，且收率偏低为87.4％，因此尽可能避免使用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种18β-甘草次酸甲酯的制备方法，合成工艺条件温和，收率和纯度较高。

为解决上述问题，本发明提供了一种18β-甘草次酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

以18β-甘草次酸和三甲基硅基重氮甲烷为原料，进行反应，制备18β-甘草次酸甲酯。

本发明优选的，18β-甘草次酸和三甲基硅基重氮甲烷，在甲苯和甲醇的混合溶剂中进行反应，得到18β-甘草次酸甲酯。

所述甲苯和甲醇的体积比优选为3:2。

所述三甲基硅基重氮甲烷和18β-甘草次酸的摩尔比优选为1.5～2.0：1，更优选为1.5:1、1.75:1或2:1。

本发明优选的，所述三甲基硅基重氮甲烷为三甲基硅基重氮甲烷的四氢呋喃溶液。

所述反应的温度优选为20～25℃。

所述反应的时间优选为1～2h，更优选为1h。

本发明优选的，所述制备方法具体为：

S1)将18β-甘草次酸和甲苯、甲醇的混合溶剂进行混合；

S2)将体系冷却至5～10℃，滴加三甲基硅基重氮甲烷，进行反应，得到18β-甘草次酸甲酯。

所述滴加的温度优选为5～10℃，滴加的时间优选为30～40min。

本发明优选的，反应结束后，对体系进行减压浓缩，得到18β-甘草次酸甲酯。