[发明专利]一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液，其特征在于，所述多晶型厄贝沙坦纳米混悬液由聚合物稳定剂和厄贝沙坦经纳米化处理制成；

所述厄贝沙坦的结构包括晶型A，晶型B或无定型，所述聚合物稳定剂为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和泊洛沙姆407的组合或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素的组合；

所述厄贝沙坦与所述聚合物稳定剂的质量比为10:(1-5)；

所述多晶型厄贝沙坦纳米混悬液中厄贝沙坦的粒径为100-500nm，所述多晶型厄贝沙坦纳米混悬液的载药量为12％-35％，所述多晶型厄贝沙坦纳米混悬液Zeta电位的绝对值为2-12mv；

所述多晶型厄贝沙坦，其溶出性均具有pH依赖性，在pH 1.2、4.5和6.8时，多晶型厄贝沙坦纳米混悬液在5~10min的溶出度分别比厄贝沙坦原料药提高9~18、15~25和20~45倍；

所述泊洛沙姆407的促晶作用使无定型在聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆407和无定型的纳米混悬液中转化为A型，羟丙基甲基纤维素的抑晶作用使晶型A在维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素和A型的纳米混悬液中转化为无定型；

所述B型的厄贝沙坦在聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆407和B型的纳米混悬液的研磨和冻干过程中转化为A型和无定型；

所述B型的厄贝沙坦在维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素和B型的纳米混悬液的研磨过程中转化为A型，在冻干和研磨的共同作用下转化为无定型；

所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物与泊洛沙姆407的组合和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与羟丙基甲基纤维素的组合中的羟基基团的“水溶剂”效应诱导B型在与它们制备的物理混合物中发生固态质子转移，转化为A型。

2.根据权利要求1所述的一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液，其特征在于，所述聚合物稳定剂经过筛选得到，应用计算机模拟软件通过空间构象和能量匹配原理辅助筛选聚合物稳定剂；

所述聚合物稳定剂和多晶型厄贝沙坦在三维空间可进行结构匹配，且产生的氢键或疏水力使得焓减和/或熵增而使它们具有能量自发结合的趋势，有助于形成粒径变化小且分布均匀的稳定纳米体系。

3.一种如权利要求1-2任意一项所述的多晶型厄贝沙坦纳米混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按照权利要求1-2任意一项所述的多晶型厄贝沙坦纳米混悬液，称取各原料；

(2)将聚合物稳定剂溶于分散介质水中，得到混合液；

(3)在混合液中加入厄贝沙坦A型、B型或无定型原料药，搅拌均匀，得到粗混悬液；

(4)将粗混悬液进行研磨，得到A型或无定型厄贝沙坦纳米混悬液。

4.根据权利要求3所述的一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌采用磁力搅拌，所述搅拌时间为10-30min。

5.根据权利要求4所述的一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述研磨过程中加入研磨珠，所述研磨珠为钇稳定的氧化锆研磨珠，所述研磨珠的粒度为0.2-0.8mm；

所述研磨时间为15-60min，速度为1500-2500rpm，温度为10-40℃。