[发明专利]一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液及其制备方法和应用，其中，多晶型厄贝沙坦纳米混悬液由聚合物稳定剂和厄贝沙坦经纳米化处理制成；厄贝沙坦的结构包括晶型A，晶型B或无定型，聚合物稳定剂为聚维酮VA64、大豆磷脂、壳聚糖、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆407、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素中的任一种或几种的组合；厄贝沙坦与聚合物稳定剂的质量比为10：(1‑5)。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体的说是涉及一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液及其制备方法和应用。

背景技术

厄贝沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压、心功能不全、心律失常等心血管疾病。它属于BSCⅡ类，是一种难溶性药物。研究表明厄贝沙坦的可吸收剂量为26mg，远低于市售的厄贝沙坦片的最低规格75mg。这是因为其较低的溶解度限制了生物利用度。厄贝沙坦还是一种多晶型药物，具有A和B晶型以及一种无定形。多晶型通常被定义为特定物质的晶格具有两种或多种不同分子排列或构象的能力，在制药领域中，它是值得关注的关键因素。因为在不同的晶型中它们的物理化学性质有显著差异，例如稳定性和溶解度。晶型的这些性质也会影响药物的临床疗效。例如，已上市的厄贝沙坦和氢氯噻嗪的复合片因水溶性较低的B晶型的存在导致其生物利用度降低而被紧急召回。为了改善厄贝沙坦的口服生物利用度，已有研究者将其制备为其它剂型，如固体分散体，自纳米乳化片剂等。中国发明专利CN103497178A和CN110452156A分别公开了使用有机溶剂挥发法制备的厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物和厄贝沙坦多奈哌齐共晶物。虽然这些剂型都可有效的提高厄贝沙坦的溶出度，但是这些剂型的制备过程中会引入有机溶剂而产生一定的毒副作用，或加入大量的辅料等而不适于高剂量药物的生产。

纳米混悬液是通过加入合适的聚合物和/或表面活性剂稳定剂而制备成的一种粒径小于1000nm的稳定胶体系统，也是一种改善难溶性药物溶解度的有前景的策略。它具有一些明显的优势，如适用于不同物理化学性质的分子，高载药量，改善剂量-生物利用度比例，减少毒副作用，提高对生物膜和组织的黏附性，提高患者的依从性等。纳米混悬液从开发到工业化规模取得了最快的突破。第一个基于纳米悬液的产品在1990年专利申请后仅10年左右就已上市。在制备纳米混悬液的方法中，湿介质研磨法适用于工业化生产，使用该方法制备的部分产品也已投放市场，例如因此通过湿研磨法将多晶型厄贝沙坦制备为纳米混悬液，有助于工业大生产并改善其生物利用度上的一些限制。另外，一种可以从电子结构分析到宏观性能预测的跨尺度计算方法可以用于筛选稳定剂，纳米混悬液中的厄贝沙坦晶型转化情况的监控也是必须的。但是，目前使用计算手段来设计纳米混悬液的处方以及使用湿研磨法制备多晶型厄贝沙坦纳米混悬液的产品较少。

因此，如何使用计算方法来设计优化纳米混悬液处方，并提供一种性能稳定的，且能够显著提高溶出度的多晶型厄贝沙坦纳米混悬液及其制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种性能稳定的，且能够显著提高溶出度的多晶型厄贝沙坦纳米混悬液。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液，所述多晶型厄贝沙坦纳米混悬液由聚合物稳定剂和厄贝沙坦经纳米化处理制成；

所述厄贝沙坦的结构包括晶型A，晶型B或无定型，所述聚合物稳定剂为聚维酮VA64、大豆磷脂、壳聚糖、聚乙二醇6000(PEG6000)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆407(P407)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)和羟丙基甲基纤维素(HPMCE5)中的任一种或几种的组合；

所述厄贝沙坦与所述聚合物稳定剂的质量比为10：(1-5)。

本发明的有益效果：本发明中的聚合物稳定剂和多晶型厄贝沙坦间产生的氢键或疏水力使得焓减和/或熵增，从而有助于形成粒径变化小且分布均匀的稳定纳米体系。