[发明专利]可用于治疗癌症和糖尿病的6-芳基-4-吗啉-1-基吡啶酮化合物

说明书

本申请涉及可用于治疗癌症和糖尿病的6‑芳基‑4‑吗啉‑1‑基吡啶酮化合物。本发明提供了新颖的式(I)的6‑芳基或6‑杂芳基4‑吗啉‑4‑基‑吡啶‑2‑酮化合物、含有这样的化合物的药物组合物、以及用于在疾病的治疗中使用这样的化合物的方法，所述疾病包括癌症、糖尿病、炎性疾病、神经退行性紊乱、心血管紊乱和病毒感染；其中R¹、R²、R³和R⁴如说明书中所定义。

本申请是申请日为2017年2月17日，申请号为201780013738.3，发明名称为“可用于治疗癌症和糖尿病的6-芳基-4-吗啉-1-基吡啶酮化合物”的申请的分案申请。

发明领域

本发明提供了新颖的式(I)的6-芳基或6-杂芳基4-吗啉-4-基-吡啶-2-酮化合物，含有这样的化合物的药物组合物，以及用于在治疗包括癌症和糖尿病的疾病中使用这样的化合物的方法。

发明背景

属于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族的酶是若干重要细胞事件的调节剂。此家族由三类I、II和III组成，并且虽然I类组多年来一直是感兴趣的药物靶标，但II、III类被较少地利用。

PI3K III类，液泡蛋白分选34(Vps34，PIK3C3)与其调节亚基p150(Vps15)形成异二聚体，并且该二聚体参与若干复合物调节的囊泡运输事件(several complexesregulating vesicular trafficking event)，所述囊泡运输事件例如自噬、内吞、胞吐和微胞饮(Amaravadi等人，Clin Cancer Res.2011，17:654-666；Carpentier等人，2013，Traffic)。该酶负责磷脂酰肌醇(PI)磷酸化为磷脂酰肌醇(3)-磷酸(PI3P)。与PX和FYVE结构域结合的配体导致这些效应子蛋白的募集和移位(delocalization)，所述效应子蛋白导致囊泡的形成、伸长和移动(Backer等人，J Biochem.2008,410:1-17)。

自噬是一种分解代谢过程，其中细胞组分通过将它们封闭在双膜囊泡中而被靶向用于降解，所述双膜囊泡是与含蛋白酶的溶酶体融合的自噬体。这是用于细胞处理受损的细胞器和错误折叠的蛋白质并且通过此维持细胞功能的手段。该途径也是将细胞内容物再循环到新的结构单元(building block)中的方式(Boya等人，Nat Cell Biol 2013，15；713–720)。自噬是对如营养缺乏、酸中毒和缺氧的应激状况的细胞应答，而且也是对药物治疗的细胞应答。因此，自噬抑制是增强癌症药物和复敏(resensitization)耐药肿瘤的手段(Nagelkerke等人，Semin Cancer Biol 2014,31；99-105)。大多数晚期肿瘤示出了自噬通量的高上调(Leone等人，Trends in Endocrin Metab2013,24；209-217)。用于研究自噬通量的确立的标志是在自噬体上检测到呈脂质化LC3蛋白的形式的自噬斑点(autophagicpuncta)。Vps34的抑制导致自噬的抑制，如通过LC3重新分布到斑点中所测量的(Dowdle等人，Nat Cell Biol 2014，16；1069-79)。

如最近所描述的，由于降低的胰岛素受体内化，调节性亚基p150的切除导致增加的体内胰岛素敏感性(Nemazanyy，Nature communn.，2015,6:8283)。激酶死亡杂合动物模型以增加的葡萄糖耐受和增加的胰岛素敏感性证实了此结果(WO2013076501)。

若干疾病状态可以受益于Vps34抑制，包括癌症、炎性疾病、神经退行性紊乱、心血管紊乱、糖尿病和病毒感染(Rubinsztein等人，Nat Rev 2012，11；709-730)。将受益于Vps34抑制的癌症形式包括但不限于三阴性乳腺癌、胰腺癌、白血病、黑色素瘤和肺癌。因此，对新颖的和有效的Vps34的抑制剂存在需求。