[发明专利]一种单质硫促进的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑杂环基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将单质硫、二甲基亚砜、三氟乙基亚胺酰肼以及甲基氮杂环，加热至100～120℃反应12～20小时反应完全后，后处理得到所述的3‑杂环基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物。该制备方法操作简单，起始原料以及单质硫方便易得，且反应无需在无水无氧条件下操作，也无需用到重金属以及爆炸性的过氧化物，还可以通过底物设计合成出3位或4位取代的同时带杂环基和三氟甲基的1,2,4‑三氮唑化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种单质硫促进的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法。

背景技术

1,2,4-三氮唑化合物具有很多重要的生物活性，如抗高血压，抗真菌，抗菌性等，其广泛存在于很多药物中间体及功能材料分子中(Chem.Rev. 2010,110,1809)。其中杂环取代的1,2,4-三氮唑可被用于双齿配体与过渡金属配位，从而被用于发光材料的合成中(Polyhedron 2004,23,2141)。而三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑是很多药物分子和生物抑制剂的核心骨架，如西他列汀以及CYP酶抑制剂等(Org.Process Res.Dev.2005,9,634)。

现如今文献报道中制备杂环基和三氟甲基同时取代1,2,4-三氮唑的合成方法不多，此前的报道中采用碘代物和过氧化叔丁醇结合的方法氧化杂环甲基，但涉及到具有潜在爆炸性的过氧化物的使用，同时甲基氮杂环的底物范围也不够广，由于存在一些明显的缺点，该方法不适用于大规模合成应用。

基于此我们发展了一种以廉价易得的甲基氮杂环和三氟乙基亚胺酰肼为起始原料，常见的单质硫和二甲基亚砜促进的氧化环化反应，简单高效地合成3-杂环基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的方法。

发明内容

本发明提供了一种3-杂环基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法操作步骤简单，起始原料和促进剂单质硫廉价易得，无需无水无氧条件，同时也避免了有毒重金属催化剂以及爆炸性过氧化物的参与，便于大量操作和应用；此反应还可以轻易地扩大至克级反应，为以后规模生产应用提供了可能。

一种3-杂环基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将单质硫、二甲基亚砜、三氟乙基亚胺酰肼以及甲基氮杂环加入到有机溶剂中，加热至100～120℃反应12～20小时反应完全后，后处理得到所述的3-杂环基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：

所述的甲基氮杂环的结构如式(III)所示：

所述的3-杂环基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式 (Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹为取代或者未取代的芳基；

R²为H、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素；

在R¹中，所述的芳基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基或卤素。

所述的单质硫和二甲基亚砜的摩尔比为4:25；

R¹上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式举例如下：