[发明专利]双取代苯并二氢吡喃酮合成方法及治疗COPD等肺部炎症中应用

说明书

本发明公开了双取代苯并二氢吡喃酮合成方法及治疗COPD等肺部炎症中应用。4’,7‑双取代苯并二氢吡喃‑4‑酮，其化学结构如下式(a)所示，式(a)中，Rsubgt;1/subgt;基团是异丁基、正丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环己基甲基、苄基、4‑甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基、2‑(哌啶‑1‑基)乙基、2‑吗啉乙基、2‑(甲基(苯基)氨基)乙基或2‑(1H‑咪唑‑1‑基)乙基，Rsubgt;2/subgt;基团是叔丁基二甲基甲硅烷基、异丁基或环戊基甲基。本发明合成了4’,7‑双取代苯并二氢吡喃‑4‑酮，实验发现，其可以有效抑制肺部炎症反应。因此可以将其用于抑制肺部炎症反应，具有广阔的用途。

技术领域：

本发明属于生物医药领域，具体涉及4’,7-双取代苯并二氢吡喃-4-酮及其合成方法和在制备治疗COPD等肺部炎症药物中的应用。

背景技术：

肺炎指的是远端肺部，也就是肺间质、肺泡腔以及终末气道出现的炎症。引起炎症的因素主要是细菌、寄生虫、真菌以及病毒等致病微生物，抑或化学过敏、放射线等。肺炎的临床症状主要是咳嗽、发热、痰中有血或者咳痰，经常伴随着呼吸困难或者胸闷等。按照病因学可以把肺炎划分成病毒性肺炎、真菌性肺炎、细菌性肺炎、支原体肺炎、理化性肺炎、变态反应性肺炎、其他病原体肺炎、免疫性肺炎等，最为常见的肺炎是细菌性肺炎，在成人肺炎中占据70％以上。当病原体入侵肺部组织时，机体的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核转录因子-κB等信号传导通路被激活，引发炎症反应以进行免疫。炎症反应中，肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞被信号转导通路激活，并释放肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、生长因子、趋化因子等炎性介质，如TNF-α，IL-6，IFN-γ，IL-1β，IL-12，IL-18等对炎症反应以及信号转导通路进行反馈调节。肺部炎症是多种急慢性呼吸系统疾病如COPD、哮喘、ARDS等的重要组成部分，会致使患者出现粘液分泌过多、气道堵塞、肺气肿、肺水肿等病症，以及一些其他器官组织的并发疾病乃至全身性疾病，严重时殃及生命。

黄酮类化合物因其特有结构特点，被广泛的用于肺部炎症的治疗当中。与肺部组织炎症反应发生发展的病理过程特点相对应，黄酮类化合物对抗肺炎的机制主要有以下几个途径：对MAPK、NF-κB等信号传导通路进行调节，影响炎性细胞在肺内的积聚，抑制细胞因子的释放，减少促炎介质的产生，以抑制炎症反应的发生发展。

发明内容：

本发明的目的在于提供4’,7-双取代苯并二氢吡喃-4-酮及其合成方法和在制备治疗COPD等肺部炎症药物中的应用。

本发明的4’,7-双取代苯并二氢吡喃-4-酮，其化学结构如下式(a)所示，

式(a)中，R₁基团是异丁基、正丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环己基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-吗啉乙基、2-(甲基(苯基)氨基)乙基或2-(1H-咪唑-1-基)乙基，R₂基团是叔丁基二甲基甲硅烷基、异丁基或环戊基甲基。

本发明所述的4’,7-双取代苯并二氢吡喃-4-酮优选下述化合物之一：

当R₁是正丁基，R₂是异丁基时，所述的4’,7-双取代苯并二氢吡喃-4-酮的化学结构为：

当R₁是环戊甲基，R₂是异丁基时，所述的4’,7-双取代苯并二氢吡喃-4-酮的化学结构为：

当R₁是环丙甲基，R₂是异丁基时，所述的4’,7-双取代苯并二氢吡喃-4-酮的化学结构为：