[发明专利]短效苯基烷基胺钙通道阻滞剂的高水溶性盐及其应用

说明书

本申请涉及短效苯基烷基胺钙通道阻滞剂的高水溶性盐及其应用。本发明包括令人惊讶的苯基烷基胺化合物的水溶性盐，其是L型钙通道的有效拮抗剂。包括本发明的盐的水溶液配制用于鼻给予并提供用于治疗稳定型心绞痛、偏头痛、和心律失常如阵发性室上性心动过速的新的治疗平台。

本申请是申请日为2016年4月13日的题为“短效苯基烷基胺钙通道阻滞剂的高水溶性盐及其应用”的中国专利申请No.201680031696.1的分案申请。

技术领域

本发明涉及短效苯基烷基胺钙通道阻滞剂的高水溶性盐及其应用的技术领域。

背景技术

本发明涉及包括苯基烷基胺化合物的盐，其呈现在水溶液中的惊人的高溶解度。本发明的盐是证实的L型钙通道的拮抗剂并提供新的治疗平台，用于治疗心律失常如阵发性室上性心动过速、稳定型心绞痛、和偏头痛。

心律失常

心律失常、或异常的心脏节律，是由对心脏异常刺激和传导所造成的。正常心跳是通过窦房(SA)结加以调节，其中上述窦房(SA)结是包埋在靠近上腔静脉的右心房内的细胞的集合。在健康的生理条件下，SA结自发地定期引发动作电位并将这些电化学信号从右心房传播到左心房。通过电压门控钙通道，每个协调脉冲会诱导钙离子(Ca²⁺)流入SA结的心肌细胞纤维，其最终使得心肌组织能够收缩和将血液从心房排出进入心室。随后此信号被传播到房室(AV)结，其将动作电位传播到左右心室。此信号触发胞外钙的流入，其反过来促进心室心肌细胞的收缩和血液自心脏的排出和进入循环。

这些事件的精确协调对于保持有规律的心跳是至关重要的，以及电化学传导系统的异常活动会引起心律失常。具有突然发作和终止的复发性心律失常被指定为阵发性的。阵发性室上性心动过速(PSVT)的症状包括具有突然发作和终止的经常和阵发性心悸的发作(Blomstrom-Lundqvist et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,2003,42:1493-531)。构成PSVT的基础的信号机制包括动作电位沿着辅助结的引发和传播，其引起异常心肌细胞收缩，其干扰协调的心房到心室的血流。PSVT的最常见形式是AV结折返性心动过速(AVNRT)，其是一种紊乱，特征在于靠近AV结的传导组织的发展。此组织形成被称为折返回路的闭环，其使得动作电位能够循环地而不是以线性方式通过心脏加以传播。因此，患者体验快速心悸和严重心率升高。心动过速的发作经常伴随着血压下降，其可以诱导头晕或昏晕。据估计，在美国，PSVT影响大于1700万可治疗的患者，以及每年报道超过89,000新病例。引人注目地，许多这些患者并不呈现心血管疾病的其它体征。可以由各种因素来诱导PSVT的发作，包括身体和心理压力、感染、贫血、月经、和妊娠(Lee等人,Curr.Probl.Cardiol.,2008,33:467-546)。

目前的治疗方式

目前有几种可用于PSVT患者的治疗方法。然而，这些平台一般都有若干缺陷，其中最主要的是侵袭性或低效率。在发作期间，患者可能常去急救室，用于立即干预，但这种策略仅提供暂时缓解。此类患者可能会贯穿他们的一生持续经历心动过速的发作。患有PSVT的慢性发作的患者可以切除传播异常动作电位的结纤维，以永久中断构成不规则心肌细胞收缩的基础的机制。这个过程通常需要将导管插入患者喉咙以进入心脏，在这里将低压电脉冲传递到异常信号组织。这个过程是高度侵入性的，并且患者常常害怕接受这种形式的治疗。

可替换地，患有慢性PSVT的患者可以服用口服药物来帮助减轻严重程度或降低心律失常发作的频率。钙通道阻滞剂代表这样一类化合物，其在功能上非常适合于改善心动过速的症状，因为这些化合物能够减少胞外钙流入心肌细胞，其最终导致肌肉收缩。钙通道拮抗剂的普遍实例包括维拉帕米和地尔硫卓(硫氮酮，diltiazem)，两者是钙流入的有效抑制剂并广泛用来治疗PSVT。然而，尽管这些疗法被广泛使用，但服用这些药物的患者可能会继续经历心动过速发作。