[发明专利]一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法

权利要求书

1.一种氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，所述氘代马来酸氟伏沙明的结构式如下：

所述氘代马来酸氟伏沙明的合成方法包括如下步骤：

(1)4-苄氧基-1-丁醇在氢化钠作用下与氘代碘甲烷在有机溶剂中发生烷基化反应，制备得到((4-(甲氧基-d₃)丁氧基)甲基)苯；

(2)所述((4-(甲氧基-d₃)丁氧基)甲基)苯在有机溶剂中，氢气氛围下发生脱苄基保护基反应，制备4-(甲氧基-d₃)丁-1-醇；

(3)所述4-(甲氧基-d₃)丁-1-醇与三卤化磷发生卤代反应，制备1-卤-4-(甲氧基-d₃)丁烷；

(4)所述1-卤-4-(甲氧基-d₃)丁烷在有机溶剂中与镁屑发生格氏反应，制备(4-(甲氧基-d3)丁基)卤化镁；

(5)所述(4-(甲氧基-d₃)丁基)卤化镁与4-三氟甲基苯甲醛发生亲核取代反应，得到5-(甲氧基-d₃)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇；

(6)所述5-(甲氧基-d₃)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇与Dess-Martin试剂在有机溶剂中发生氧化反应，制备得到5-(甲氧基-d₃)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮；

最终，以所述5-(甲氧基-d₃)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮为反应物之一制备得到氘代马来酸氟伏沙明。

2.如权利要求1所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于,步骤(1)中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯。

3.如权利要求1所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇。

4.如权利要求1所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述有机溶剂选自四氢呋喃或乙醚。

5.如权利要求1所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述三卤化磷的卤素原子选自氯或溴。

6.如权利要求1所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，步骤(5)中亲核反应的温度为-10-25℃。

7.如权利要求1所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述5-(甲氧基-d₃)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:(1-2)；所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。

8.如权利要求1所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，其合成方法还包括以下步骤：

(7)所述5-(甲氧基-d₃)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮与盐酸羟胺在碱作用下反应，制备(E)-5-(甲氧基-d₃)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟；

(8)所述(E)-5-(甲氧基-d₃)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟与2-卤代乙基胺盐酸盐发生亲核取代反应，制备(E)-5-(甲氧基-d₃)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟；

(9)所述(E)-5-(甲氧基-d₃)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟与马来酸成盐，制备氘代马来酸氟伏沙明。

9.如权利要求8所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，所述碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钾或醋酸钠。

10.如权利要求8所述的氘代马来酸氟伏沙明的合成方法，其特征在于，步骤(8)中，所述2-卤代乙基胺盐酸盐中卤素原子选自氯或溴。