[发明专利]一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法

说明书

本发明属于马来酸氟伏沙明合成技术领域，公开了一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法。该合成方法使用4‑三氟甲基苯甲醛为原料与格氏试剂反应简洁高效制备出5‑(甲氧基‑d3)‑1‑(4‑(三氟甲基)苯基)‑1‑戊醇(VII)，经Dess‑Martin氧化得到5‑(甲氧基‑d3)‑1‑(4‑三氟甲基苯基)‑1‑戊酮(VIII)。该合成方法原料易得，合成方法简单易操作，重现性好，产品纯度和同位素丰度均大于99.0％。

技术领域

本发明涉及马来酸氟伏沙明合成技术领域，特别涉及一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法。

背景技术

抑郁症(Major depressive disorder，MDD)是一种严重致残性神经精神障碍，其核心症状为情绪低落、快感缺乏、易怒、难以集中注意力、食欲和睡眠异常等。随着全球经济的快速发展，人们的生活节奏不断加快，心理疾病，尤其是抑郁症的发病率在全世界范围内逐年上升，据世界卫生组织(WHO)报道，全世界有超过3.5亿人口患有抑郁症，约有15％的严重患者选择自杀。

马来酸氟伏沙明是由雅培制药研发的一种治疗抑郁症和强迫症药物，是全球第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类型的抗抑郁药物，也是唯一一种单环类SSRIs。与传统的抗抑郁药物相比，马来酸氟伏沙明具有拟肾上腺素效能低，不易引起兴奋、多汗等症状；抗胆碱和抗组胺效能低，很少发生体重增加和嗜睡等现象；药物间相互作用小，有利于联合用药等优点。该药自上市以来，在全球范围内得到了广泛的应用，然而受限于专利保护以及较高的工艺难度，我国目前仅有丽珠制药获得该药的批准文号。

氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，符号为D。氘代标记化合物是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘代标记物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着重要作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中要求新药研究中，药物代谢安全评价必须使用同位素标记技术。氘标记马来酸氟伏沙明，有助于全面分析马来酸氟伏沙明在人体内的代谢过程以及药物动力学，具有重要的应用价值。

临床试验中，为确保生物样品检测方法准确、可靠，在检测时添加内标物，氘代化合物是最佳内标物，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是不可或缺的，国内市场上销售的氘代内标物主要依赖进口，售价昂贵，严重限制了该类标准品在国内的广泛使用。目前还没有合成氘代马来酸氟伏沙明的文献报道。

发明内容

为了解决现有技术中未有合成氘代马来酸氟伏沙明的有效方法，本发明提供了一种氘代马来酸氟伏沙明及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种氘代马来酸氟伏沙明，其结构式如下：

所述氘代马来酸氟伏沙明的合成方法包括如下步骤：

(1)4-苄氧基-1-丁醇(I)在氢化钠作用下与氘代碘甲烷在有机溶剂中发生烷基化反应，制备((4-(甲氧基-d₃)丁氧基)甲基)苯(II)；

(2)((4-(甲氧基-d₃)丁氧基)甲基)苯(II)在有机溶剂中，氢气氛围下发生脱苄基保护基反应，制备4-(甲氧基-d₃)丁-1-醇(III)；

(3)4-(甲氧基-d₃)丁-1-醇(III)与三卤化磷发生卤代反应，制备1-卤-4-(甲氧基-d₃)丁烷(IV)；

其中，PX3、中的X为卤素，所述卤素选自氯或溴。