[发明专利]一种3-溴-4-氯-2-甲基吡啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑溴‑4‑氯‑2‑甲基吡啶的合成方法，该合成方法以3‑溴‑2‑甲基吡啶为原料（化合物1），化合物1通过氧化生成化合物2、化合物2发生硝化反应得到化合物3、然后化合物3经氯代及还原反应得到目标产物3‑溴‑4‑氯‑2‑甲基吡啶，本发明3‑溴‑4‑氯‑2‑甲基吡啶的合成路线操作简单，反应原料廉价易得，便于工业化生产，具有潜在的经济价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体的说是涉及一种3-溴-4-氯-2-甲基吡啶的合成方法。

背景技术

吡啶类片段化合物常见于生物碱、维生素等天然产物中，在药物分子里引入该类杂环结构，对于改善药物选择性与利用度、脂溶性与水溶性、分子极性都有很大作用，而3-溴 -4-氯-2-甲基吡啶即属于此类片段产品，该化合物的溴和氯可以选择性衍生化，4位氯易于发生SNAr反应，而3位溴更加容易反生偶联反应。文献Journal of the AmericanChemical Society，2020，vol.142，#25，p.11295-11305报道了一种以3-溴-2-甲基吡啶为原料，先与化合物5在三氟甲磺酸酐的作用下形成6，化合物6在氯化锂封管反应后得到3-溴-4-氯-2- 甲基吡啶产物(如附图1现有技术合成路线)。虽然现有技术合成步骤较短，但实际上试剂 5不容易购得，而且第二步氯代反应是以1,4-二氧六环为溶剂在封管中进行的，因此相对来说现有技术的操作危险系数高，成本高昂，难以实现工业化生产。综上，3-溴-4-氯-2-甲基吡啶是一种非常实用的药物砌块，该砌块的合成路线亟待改进。

发明内容

本发明的合成方法操作更加简单，同样以3-溴-2-甲基吡啶作为原料，依次经过氧化、硝化、氧化、还原等常见的合成手段得到最终目标产物，衍生性强，总收率高，克服了现有技术存在的不足，提供了一种3-溴-4-氯-2-甲基吡啶的实用合成方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：以3-溴-2-甲基吡啶1为原料，经氧化得化合物 2、化合物2硝化后得到化合物3、化合物3氯代得化合物4、化合物4最后还原得到目标产物，合成路线如附图2：

本发明3-溴-4-氯-2-甲基吡啶的一种合成方法包括如下步骤：

步骤一：

称取3-溴-2-甲基吡啶(化合物1，96.0g,558.1mmol)溶于600mL二氯甲烷中。冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA，135.9g,669.6mmol)，升温至30℃继续搅拌8小时。取小样用15％亚硫酸钠溶液淬灭，LC-MS监测显示化合物1消耗完；停止反应，反应液全部淬灭后分液，有机相浓缩后得到98.9g浅黄色固体3-溴-2-甲基吡啶-N-氮氧化物(化合物2，收率94.25％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.25(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.20- 7.17(m,1H),2.48(s,3H)LCMS[M+1]⁺＝188.00。

步骤二：

冰浴下，将3-溴-2-甲基吡啶-N-氮氧化物(化合物2，92g,489.31mmol)溶于硫酸(280 mL)，然后缓慢滴入浓硝酸(154g,489.31mmol)，滴完升温到90℃反应10小时。LC-MS监控显示反应原料反应消耗完毕，将反应液分批次缓慢倒入冰水中，再用饱和碳酸钠的水溶液调pH到碱性，乙酸乙酯(500mL)萃取三次，有机相合并后，经无水硫酸钠干燥后浓缩得到81.4g黄色固体化合物3-溴-2-甲基-4-硝基吡啶-N-氮氧化物(化合物3，收率 71.39％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H), 2.58(s,3H)LCMS[M+1]⁺＝233.10。

步骤三：