[发明专利]一种奥沙西泮中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥沙西泮中间体的制备方法，7‑氯‑2‑氧代‑5‑苯基‑2,3‑二氢‑1‑H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑4‑氧化物在非质子极性溶剂中加入醋酐、无水醋酸盐，搅拌升温进行保温反应，再经降温、析料、精制后得到如式I的奥沙西泮中间体。本发明在在形成的均相体系下进行酰化、重排，提高了反应的收率，大幅降低醋酐用量，降低原料成本和污水处理成本；此外在均相体系下反应平稳、安全性得到明显提高，适合规模化工业生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及一种奥沙西泮中间体的制备方法。

背景技术

奥沙西伴(Oxazepam)属于苯二氮类镇静催眠药，临床上主要用于焦虑症、失眠症、酒精戒断的治疗。奥沙西泮的优势主要体现在代谢过程简单,受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不易在体内蓄积；成瘾性较小，尤其适用于肝功能轻度损害及年老的患者。

奥沙西泮中间体7-氯-5-苯基-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，CAS号：1824-74-4，其结构式为：

7-氯-5-苯基-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮是制备奥沙西泮的关键中间体，同时也是欧洲药典EP8.0中指定的奥沙西泮杂质B。

奥沙西泮中间体7-氯-5-苯基-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮传统制备工艺是以7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物为原料在醋酐的作用下发生酰化、重排反应制备得到。其合成路线为：

上述奥沙西泮产品的酰化、重排工序是7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物与醋酐在97～100℃的高温条件下进行反应制备，其中7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1-H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物与醋酐的物质的量比为1:14.05。现有工艺主要存在醋酐用量大、低于反应温度时反应体系呈糊状非均相状态、接近反应温度时体系温度剧烈串升造成控温困难致使目标产物杂质偏大、含酸母液难以回收利用增加了污水治理负担等缺陷。

在苯二氮卓类类精神药品的酰化、重排工序制备过程中，包括奥沙西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯甲西泮等均采用反应原料与醋酐在80～100℃的高温条件下同时发生氧酰化反应和乙酰氧基转位的重排反应，该类反应的现有技术不加入其它溶剂、催化剂，直接在高温条件下以大幅过量的醋酐作为酰化剂兼作溶剂进行，其中反应底物与醋酐的物质的量比高达1：15左右。

文献《氯甲西泮的合成工艺研究》(药学研究，2017，36，485-489)采用加入反应底物物质的量比为1：15.04的醋酐于100℃保温反应3小时进行酰化、重排反应。

文献《催眠药替马西泮的合成》(中国药科大学学报，1997，28，201-203)采用加入反应底物物质的量比为1：15.8倍的醋酐于97～100℃保温反应1小时进行酰化、重排反应。

技术人员普遍认为，苯二氮卓类精神药品的酰化、重排反应只需要将反应底物在单一的、大幅过量的醋酐存在的条件下进行，现有技术存在以下缺陷：物料体系在高温环境下才能呈现均相状态，但在高温条件下体系剧烈放热增大了控温难度容易生成有机杂质，从而影响目标化合物纯度；反应结束产生的母液无法回收利用，增大了企业的污水处理成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥沙西泮中间体的制备方法，以至少解决上述存在的诸多问题之一。

鉴于此，本发明的方案如下：