[发明专利]具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用。该具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物具有式II所示的结构。本发明还提供包含手性杂环化合物的药物组合物以及治疗恶性肿瘤、预防肿瘤再生、放射性化学疗法致敏以及与刺猬信号相关的其他疾病的治疗应用。

本申请是申请号为201780039105.X，申请日为2017年06月30日，发明名称为“具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年7月4日提交中国专利局、申请号为CN201610511917.7、发明名称为“具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。更具体地，本发明涉及可用于细胞信号和癌症治疗领域的新型杂环化合物。更具体地，本发明涉及靶向哺乳动物中刺猬信号通路介导的疾病(例如癌症)的疗法。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的最主要疾病之一，每年恶性肿瘤新发病例约1090万，而每年因恶性肿瘤而死亡的患者约670万^[1]。因此，肿瘤的防治亦是医药界的重大课题，其中抗肿瘤药物的研发经过多年的研究探索也发生了巨大的变化。以前临床治疗上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗肿瘤药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点；近年来随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程逐步被阐明。因此，使用一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，选择性作用于这些特定靶点，同时具备高效、低毒性质的新型先导化合物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。曲妥珠单抗(trastuzumab)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)以及埃罗替尼(erlotinib)等靶向药物的成功上市就是典型的例子^[2]。

转移与再生不仅是恶性肿瘤的特点，而且也是治疗恶性肿瘤的难题。即使是新一代的靶向药物也对肿瘤的转移与再生疗效甚微。基于此，近年来Hedgehog(Hh)信号通路-刺猬通路的研究受到了科学界越来越多的重视，这不仅是因为Hh信号通路异常活化在许多肿瘤包括基底细胞癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌和一些消化系统恶性肿瘤的发生发展过程都起了举足轻重作用^[3-11]，更重要的是Hh信号通路是胚胎发育通路，对调控肿瘤干细胞，从而控制肿瘤转移与再生有重要作用。