[发明专利]氯硝西泮-D2及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氯硝西泮‑D2及其制备方法，属于有机合成技术领域和化学分析检测领域，具体制备方法如下：以对硝基苯胺和邻氯苯甲酰氯为起始原料，通过Friedel‑Crafts酰基化反应、酰胺化、亲和取代反应、分子内Wittig反应、H‑D交换反应等过程得到目标化合物；本发明工艺具有反应条件温和、操作简单等优点；合成的氯硝西泮‑D2化学纯度高，产品质量好，稳定性好，可用于法庭毒物分析检测氯硝西泮时的氘代内标物。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域和化学分析检测领域，具体涉及法庭科学领 域中氯硝西泮-D2标准品及其制备方法。

背景技术

氯硝西泮属于苯二氮卓类药物，1975年美国食品药物管理局(FDA)批准上 市，其作用类似地西泮及硝西泮，但抗惊厥作用比前二者强5倍，且作用迅速。 同时，氯硝西泮可用于治疗焦虑状态和失眠，对药物引起的多动症、慢性多发 性抽搐、僵人综合征、各类神经痛也有一定疗效。

随着科学技术的进步和我国司法体制的建立健全，法庭科学毒物分析结果 的科学性、可靠性、可比性要求更高、更严谨。因此，毒物分析的质量控制显 得非常重要，并日益受到毒物分析工作者的重视。目前，国际上通常采用添加 内标物的方法来保证分析方法的可靠性。在选择内标物时，为获得严谨、准确 的分析结果，最佳的内标物是各毒物的氘代标准品。目前，还没有明确的技术 路线来合成氯硝西泮氘代物，该产品的使用仅能依靠进口，且价格昂贵，高达 4000人民币/毫克。因此，设计并研制具有自主知识产权的氯硝西泮氘代物， 并将其广泛应用于法庭毒物分析质量控制具有非常重要的价值。

之前，申请人报道了一种合成地西泮-D2的方法(CN 103204819 B)。在 该方法中，需要使用不易处理的DMF做溶液，同时需要用毒性较大的CDCl₃， 环境污染比较严重，且反应的收率还有待提高。因此，发展新型的H-D交换 反应具有十分重要的意义。

发明内容

本发明目的之一，是提供一种可供分析检测用的内标物氯硝西泮-D2标准 品及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用下述技术方案：氯硝西泮-D2，其具有 如下式的结构：

本发明的目的之二，在于提供一种上述内标物的简便高效制备方法。

本发明采用的技术方案是这样的：一种氯硝西泮-D2的制备方法包括下 述步骤：

(1)对硝基苯胺和邻氯苯甲酰氯在无水氯化锌的作用下，在微波反应器 中发生Friedel-Crafts酰基化反应，得到二苯甲酮中间体(Ⅰ)；

(2)步骤(1)所得中间体(Ⅰ)在碱的作用下与溴乙酰溴反应得到中间 体(Ⅱ)，反应温度为0-50℃；优选25℃，该温度操作简单同时保证收率；

(3)步骤(2)所得中间体(Ⅱ)与叠氮化钠反应得到中间体(Ⅲ)，反 应温度为0-50℃；优选25℃，该温度操作简单同时保证收率；

(4)步骤(3)所得中间体(Ⅲ)与三苯基膦在加热条件下发生Wittig反 应得到中间体(Ⅳ)，反应温度为0-150℃；优选120℃，反应收率高。

(5)步骤(4)所得中间体(Ⅳ)在氘代溶剂以及氘代碱的作用下发生 H-D交换反应得到氯硝西泮-D2(V)；

其中，上述中间体(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)以及产物(V)结构下所示：

反应方程式如下：

反应必须在微波反应器中进行。

作为优选的技术方案：步骤(1)中，微波反应的功率为400W，反应温 度为150-200℃。在该微波反应条进行反应收率高。