[发明专利]一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法

说明书

本发明提供一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法，包括以下步骤：S1H型那格列奈的制备、S2纳米乳液的制备、S3那格列奈胶囊制备，本发明经各原料组合配比，合理选择稀释剂、助溶剂、油相、乳化剂、崩解剂和凝集剂，促进溶出物质，提高了那格列奈的溶出度，药物分散均匀，在人体吸收平稳，提高了生物利用度。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法。

背景技术

那格列奈(英文名：Nateglinide)，内容物为类白色；是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，它具有独特的结构，在化学和药理方面优于其他口服降糖药，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。

那格列奈存在B、H、S三种晶型，三者的稳定性差异很大，B型的那格列奈不稳定，易发生转晶，目前仅有H型的那格列奈用于制剂，其H晶型无论在稳定性、药理、药效方面均优于B晶型的那格列奈。而传统的制备方法是由蒸汽作为控温手段，更容易生成B、H、S多种晶型、异构体及其他杂质，所得到的产品的纯度低，质量不稳定，而专利CN109369443A，提供一种新的那格列奈H晶型的制备方法，其溶出度欠佳；专利CN102813636B，那格列奈片及其制备方法，在储存过程中溶出度差，难溶于水中，口服生物利用度低。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法，解决上述问题。

本发明的技术方案是这样实现的：一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：

S1、H型那格列奈的制备：将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，再进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到35～40℃引导结晶，获得H型那格列奈的白色晶体；

S2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：H型那格列奈13～30份、稀释剂20～25份、助溶剂10～15份、油相3～8份、乳化剂2～4份、崩解剂1～3份、凝集剂0.5～1.5份；

所述纳米乳液制备方法：将S1获得的H型那格列奈白色晶体溶于醇类溶剂中，分别加入稀释剂和助溶剂，混匀得到澄清液体，再加入油相、乳化剂、崩解剂、凝集剂在50～80℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：35～45℃，超声功率：200～350W，超声时间：20～80s；

S3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于50～70℃下反应，得到内容物，以明胶、水、山梨醇和/或甘油为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。

进一步的，所述S1中低温的温度为15～20℃。

进一步的，所述S1中结晶剂由质量比为0.3～1.6:1～3的水溶性酚醛和烟酰胺混合，加入质量体积比为2～4:1的水，得到结晶剂。

进一步的，所述S2中H型那格列奈白色晶体和醇类溶剂的质量体积比g/L为1～5：3，醇类溶剂为甲醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇中的一种。

进一步的，所述S2中稀释剂为三乙醇胺或正丙酯。

进一步的，所述S2中助溶剂为聚山梨酯80和/或聚山梨酯60。

进一步的，所述S2中油相为山茶油、橄榄油、蓖麻油中的一种。

进一步的，所述乳化剂为环己基丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯400中的一种。

进一步的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种。