[发明专利]在连续流管式反应器中合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法

说明书

本发明涉及医药合成技术领域，尤其是在连续流管式反应器中合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法。具体为：在连续流管式反应器中，以异硫氰酸苯酯和叠氮化钠为原料，无需使用催化剂，合成目标产物。本发明方法采用连续流管式反应器，整个反应过程从传统工艺的数小时甚至数十小时缩短至只需几十秒，极大缩短了反应时间，能耗也大大降低；反应液始终保持流动状态，反应物接触面积大，自动化程度高，方便控制，效率高，节约时间与人力成本，收率达90%以上，目标产物选择性可达100%。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体领域为制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，CAS号是147098-20-2，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：

。

瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。在生产过程中，常以1-苯基-5-巯基四氮唑等为中间体而制得。

目前，用来制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法中使用比较普遍的是以下传统的工艺路线（PCT专利WO2020238369A1；中国专利CN108947922B等），如线路（1）所示。总收率可达93%，但该方法使用传统的生产设备，反应时间长达数小时甚至数十小时，操作过程繁琐，工艺成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在连续流管式反应器中合成1-苯基-5-巯基四氮唑的方法，其反应过程得到简化、反应时间大大缩减、反应效率高、生产设备操作简单，解决了现有制备工艺存在的反应用时长、操作过程繁琐等问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

所述1-苯基-5-巯基四氮唑的化学结构式E4为。

本发明所述的在连续流管式反应器中制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法，同样适用于的化合物：，1-苯基-5-巯基四氮唑因互变异构，上述两种不同结构，实质上属于同一种物质。

在连续流管式反应器中，以异硫氰酸苯酯（化合物a）和叠氮化钠（化合物b）为原料，制备化合物E4，反应式如下：

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本发明在连续流管式反应器中制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法，按照下述步骤进行：

制备物料A：将异硫氰酸苯酯置于原料罐A中，备用；

制备物料B：将叠氮化钠加入纯化水中，搅拌使其混合均匀，配制叠氮化钠水溶液；

将物料A、B分别通入预热器中进行预热，设定温度由外部换热器进行控制；

预热好的物料通过流量控制改变化合物a、化合物b的投料摩尔比为1：（0.55~3.26），一起输送至连续流管式反应器1中，在特定温度下混合并进行反应12~95s；反应温度为85~95℃，设定温度由外部换热器进行控制；换热介质Ⅰ为导热油或水；即得叠氮化反应产物料液；

所述料液经冷却盘管3冷却至室温，换热介质Ⅱ为水或冰水混合物，进入后处理阶段；

对反应后的物料进行酸化、离心、清洗、干燥，得到目标化合物E1。

本发明所述的化合物a、化合物b的投料摩尔比为1：1；所述叠氮化钠水溶液中，叠氮化钠的质量分数为9%；反应温度为92±3℃；反应时间为35s。

本发明连续流管式反应器系统包括原料预热、混合反应、产物降温三部分，所以需要原料预热器、管式反应器、冷却盘管三个模块，其中，管式反应器的长度由反应时间决定。三个模块的连接方式为：两个原料预热器之间并联，然后和管式反应器串联，再和冷却盘管串联。