[发明专利]一种索玛鲁肽的合成方法

说明书

本发明涉及多肽合成技术领域，尤其涉及一种索马鲁肽的合成方法。本发明首先固相合成片段I(第1～19位)，液相合成侧链单体(第20位氨基酸及其侧链)，然后固相合成偶联侧链单体和其余氨基酸的片段II(第21～31位)，最后将片段I和片段II缩合，精制，获得索马鲁肽。本发明采用特殊的合成策略，提高了粗肽纯度，收率大幅度提高，同时缩短了生产周期，降低了成本、且片段和侧链合成工艺更有利于规模化大生产，同时解决了三废处理中对钯残留的难题。

技术领域

本发明涉及多肽合成技术领域，尤其涉及一种索玛鲁肽的合成方法。

背景技术

索玛鲁肽(Semaglutide)是由Nove Nordisk公司研发的长效GLP-1类似物。2017年12月5日由FDA批准，在美国上市。

其结构(肽序)：

H-His⁷-Aib⁸-Glu⁹-Gly¹⁰-Thr¹¹-Phe¹²-Thr¹³-Ser¹⁴-Asp¹⁵-Val¹⁶-Ser¹⁷-Ser¹⁸-Tyr¹⁹-Leu²⁰-Glu²¹-Gly²²-Gln²³-Ala²⁴-Ala²⁵-Lys²⁶(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid)-Glu²⁷-Phe²⁸-Ile²⁹-Ala³⁰-Trp³¹-Leu³²-Val³³-Arg³⁴-Gly³⁵-Arg³⁶-Gly³⁷-OH

AEEA为特殊氨基酸:2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸。

具体结构如下：

现有索马鲁肽的合成工艺大致分为两大类：

第一类是基因重组方式：(1)通过基因重组方法合成主链[Arg34]GLP-1-(9-37)肽；(2)固相合成侧链片段即17–((S)–1–叔丁氧基羰基–3–{2–[2–({2–[2–(2，5–二氧吡咯烷–1–基氧基羰基甲氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰}甲氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰}丙基氨基甲酰)十七烷酸叔丁酯；(3)Boc-His(Boc)-Aib-OH。然后依次偶联侧链片段和Boc-His(Boc)-Aib-OH，最后三氟乙酸裂解得到索马鲁肽粗肽。如专利US9732137B2、CN105154498。

第二类是Fmoc固相合成方式。这类合成方法报道比较多，有依次顺序进行标准Fmoc固相，Lys脱除保护基进行侧链继续偶联合成，也有片段缩合。

专利CN104017062A和US8129343:是采用标准Fmoc固相肽合成制备[Aib8，Arg34]GLP–1–(7–37)粗肽并通过制备级HPLC纯化得到不保护的[Aib8，Arg34]GLP–1–(7–37)纯品。[Aib8，Arg34]GLP–1–(7–37)和17–((S)–1–叔丁氧基羰基–3–{2–[2–({2–[2–(2，5–二氧吡咯烷–1–基氧基羰基甲氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰}甲氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰}丙基氨基甲酰)十七烷酸叔丁酯在2:1的乙腈/水反应，并通过制备级HPLC纯化以产生目标化合物。