[发明专利]1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种1,2,3‑三唑栓系双氢青蒿素‑靛红杂化物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明通过将青蒿素衍生物与靛红衍生物进行杂化获得一系列1,2,3‑三唑栓系双氢青蒿素‑靛红杂化物。同时通过试验证明，上述杂化物能够有效克服耐药性，提高疗效，减少不良反应，改善药代动力学和药效学特性，从而成为潜在的抗肺癌候选药物，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

肺癌的特点是肺组织中的细胞生长不受控制，而小细胞肺癌(SCLC，占肺癌病例的80-85％)是最具侵袭性的肺癌类型。肺癌是导致癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡的20％，估计每年新增病例180万例，死亡160万例。由于诊断和治疗的进步，肺癌死亡率的年下降速度从2009年到2013年的2.4％翻了一番，到2014年到2018年的5.0％，这一趋势与发病率的稳步下降(2.2％-2.3％)一致。然而，即使肺癌是在早期诊断出来的，大约四分之一的患者出现复发，其中大多数死于复发性疾病(总体5年生存率仅为15％左右)。

青蒿素衍生物，如双氢青蒿素(DHA，图1)和青蒿琥酯，具有独特的倍半萜内过氧化物内酯部分，在亚铁离子(FeII)存在下可形成包括活性氧(ROS)在内的高活性自由基。与正常细胞相比，癌细胞积累的Fe^II高达1000倍，因此青蒿素衍生物显示出潜在的抗癌功效，而对正常细胞没有明显的细胞毒性，这使得这些化合物与传统化疗有很大不同。机制研究表明，青蒿素衍生物可通过多种机制发挥抗癌活性，包括抑制血管生成、凋亡、细胞周期阻滞、细胞迁移中断和调节核受体反应。此外，青蒿素衍生物可通过抑制Wnt/β-连环素途径显著降低体内肺肿瘤生长，揭示了青蒿素衍生物作为一类新型肺癌治疗药物的潜在应用。磺酰胺类药物是人类合成的第一类抗菌药，在抗生素的发展史上具有里程碑意义。进一步的研究表明，磺酰胺类化合物还具有抗肿瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒等活性。特别是近年来，许多磺酰胺类化合物被报道具有良好的抗肿瘤活性，其中一些化合物已进入临床试验阶段。相关衍生物的作用机制不尽相同，包括对微管蛋白聚合的干扰，对正常细胞周期的阻碍，对碳酸酐酶、叶酸依赖性酶、环氧合酶-2、芳香化酶、甲硫氨酰氨肽酶和组蛋白去乙酰酶的抑制，对血管内皮细胞生长因子的抑制作用等。因此，磺酰胺基团成为了有机合成与药物设计中重要的功能基团，具有良好的应用潜力。

靛红衍生物有可能作用于多种药物靶点，如组蛋白脱乙酰酶、β-碳酸酐酶、酪氨酸激酶和微管蛋白。此外，基于靛红结构的尼达尼布(Nintedanib)已被批准用于肺癌治疗。据此，靛红衍生物是开发新型抗肺癌药物的有效模板。分子杂化是发现新药的常用策略之一，因为杂化分子通常具有双重/多重作用模式，可以克服耐药性，提高疗效，减少不良反应，改善药代动力学和药效学特性。因此，青蒿素与靛红的杂化可能为开发潜在的抗肺癌候选药物(包括耐药形式)提供新的途径。

发明内容

根据现有技术的不足，本发明提供1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用。本发明设计合成了一系列具新颖结构的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物，经细胞和动物学实验证明，上述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物对肺癌细胞(包括耐药肺癌细胞)均表现出良好的细胞毒活性，且生物安全性高，且具有良好的代谢稳定性，因此具有良好的实际应用价值。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物，其结构式如式I所示：

其中，

R₁独立地选自H，F，OMe；