[发明专利]一种阿帕鲁胺的制备方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种阿帕鲁胺的制备方法。本发明制备方法为：4‑氨基‑2‑氟‑N‑甲基苯甲酰胺与1‑溴环丁烷‑1‑羧酸甲酯在氧化银催化下反应，所得产物与5‑异硫氰酰基‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑氰基反应得阿帕鲁胺；本发明起始物料廉价易得且避开了现有技术以N‑甲基‑2‑氟‑4‑氨基苯甲酰胺与氰化钠(或三甲基氰硅烷)、环丁酮进行Strecker反应，需要使用剧毒的氰化试剂；同时本发明也解决了该类Ullmann反应需要高温及当量铜的问题，操作简便，收率更高，更适合工业大生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种阿帕鲁胺的制备方法。

背景技术

阿帕鲁胺(apalutamide)是第2代非甾体类雄激素受体(androgen receptor，AR)拮抗剂，用于治疗非转移性去势抵抗的前列腺癌，于2017年12月向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请，并于2018年2月获准上市。英文化学名为4-[7-[6-Cyano-5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide，中文化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS号为956104-40-8，分子式为C₂₁H₁₅F₄N₅O₂S，分子量为477.44，结构式如下：

目前报道合成阿帕鲁胺的方法主要有以下几条路线：

美国专利申请US2015/0191449A及中国专利申请CN104211683：将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与氰化钠(或三甲基氰硅烷)、环丁酮进行Strecker反应得到的环丁氨腈中间体，再在微波条件下与硫代异氰酸酯中间体进行缩合环化、在盐酸-甲醇条件下水解得到阿帕鲁胺。合成路线如下所示：

该法虽然反应路线短，但需要微波条件，设备要求较高，而且使用了剧毒物质氰化钠(或三甲基氰硅烷)，被吸入或者皮肤接触有极高毒性，工业生产中存在安全隐患。

专利WO2016100645：3-氟-4-碘苯胺与环丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基插入反应得到羧酸酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸(酯)中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。该路线中不仅使用了剧毒氰化钠，而且使用贵金属钯催化，放大生产成本较高。合成路线如下所示，

中国专利申请CN107108507及专利WO2016100652：以APAL-007和1-Boc-氨基环丁烷-1-羧酸为原料，在N,N’-羰基二咪唑CDI/1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU催化下酰胺化后，再氯化氢脱Boc得到1-氨基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-)环丁烷-1-羧酸(APAL-022)；化合物22而后与2-氟-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(APAL-023)经乙酸钾/铜粉催化偶联得到APAL-024；化合物24与硫代氯甲酸苯酯在DMAP催化下反应得到阿帕鲁胺。尽管该路线避免使用剧毒性氰化物及重金属催化剂，但CDI缩合的方法对于工业化制备还是成本过高。此外，此路线线性步骤过长且工艺操作繁琐，工业化生产成本较高。合成路线如下所示：