[发明专利]一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体领域，主要涉及一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法，具体是提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，主要涉及一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法。

背景技术

瑞德西韦是一种腺苷类似物的单磷酸酰胺酸前药，通过阻断病毒RNA的复制，来展现抗病毒活性。研究发现，瑞德西韦对于埃博拉病毒、章德拉病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒等都有抑制效果。但是，核苷类似物的前药在实际合成过程中面临着诸多复杂问题，其工艺路线复杂，产率不高，关键中间体的纯化需要经历柱色谱和柱层析分离过程，这些问题很大程度上限制了其大规模制备和应用。

三嗪胺衍生物7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是合成瑞德西韦的关键中间体，目前主要由以下路线合成：

该工艺路线需要使用制备色谱进行纯化，且使用了大量的混合溶剂，增加了反应过程的复杂性，且第一步合成工艺中还用到了三氯化磷这个剧毒危险品，安全风险较大，容易对环境造成污染，同时该路线总体收率较低，不适合工业化生产。

故提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法。

本发明提供一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法，其结构式如下，简称化合物VI：

本发明提供的制备方法，其可以以化合物I为起始物料，经环胺化反应得到化合物II，化合物II经氰化反应得到化合物III，化合物III经水解反应得到化合物IV，化合物IV经环化反应得到化合物V，化合物V经碘加成反应得到化合物VI，其反应路线如下所示：

本发明一方面提供了一种化合物VI的制备方法，包括：在一定的反应温度下，在反应溶剂中，化合物V与N-碘代丁二酰亚胺反应得到化合物VI。

所述反应溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种。在一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃，有利于反应的进行和处理。

所述化合物VI的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物VI的制备方法，后处理包括：反应完毕后，将反应液进行抽滤、水洗和干燥获得高纯度的N-(S)-(7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。

在一些实施方式中，一种前述化合物V的制备方法，包括：在一定温度下，在反应溶剂中，化合物IV与乙酸甲脒在缚酸剂存在的条件下发生环合反应得到化合物V。

所述缚酸剂为碳酸铯、磷酸氢二钾、三乙胺和吡啶中的至少一种，在一些实施方式中，所述缚酸剂为碳酸铯，有利于反应的进行和处理。

所述缚酸剂与化合物IV的摩尔比可为1:1-3:1。在一些实施方式中，所述缚酸剂与化合物IV的摩尔比为1.5:1，有利于产物的生成和获得。

所述化合物V的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物V的制备方法，后处理包括：反应完毕后，浓缩反应体系除去溶剂，然后加入水搅拌以溶解大部分盐，将混合物抽滤，所得滤饼浓缩除去残留溶剂即得化合物V。