[发明专利]Hayatine及其类似物在制备mTORC1抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及一种Hayatine及其类似物用于制备mTORC1抑制剂的应用。本发明使用多种方案确认了Hayatine抑制mTORC1的能力，还证实了Hayatine对氨基酸和葡萄糖诱导的mTORC1激活的抑制作用是由于Hayatine可导致mTORC1在溶酶体的定位下调。另外本发明揭示了Hayatine具有与mTORC1在溶酶体的定位蛋白(蛋白质复合物RagA/C)相互作用的结构新颖性，从而破坏了诱导细胞增殖的mTORC1信号，这使得Hayatine具有与当前热点抗癌药物‑mTORC1抑制剂(雷帕霉素及其类似物)完全不同的机制独特性。

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及Hayatine及其类似物在制备mTORC1抑制剂中的应用。

背景技术

众所周知，mTOR信号通路决定了细胞生长、增殖、血管生成、蛋白质翻译、能量稳态和脂质代谢^[1,2]。mTOR存在于两种复合物中：mTOR复合物1(mTORC1)，由Raptor、LST8、PRAS40和Deptor组成，通过p70S6K1和4E-BP1的磷酸化调节蛋白质合成和相应细胞增殖^[3]，而mTORC2由Rictor、LST8、SIN1、Deptor和PRR5组成，通过AKT/PKB的磷酸化调节细胞存活^[4]，如图1所示。据报道，异常的mTOR信号与多种癌症密切相关，因此作为癌症治疗的热点治疗靶点引起了广泛的兴趣^[2]。

雷帕霉素及其类似物(rapamycin/rapalogs)因其在抑制mTORC1活性及其相关联的特定癌症临床前治疗中的成功使用而受到广泛关注，并成为肿瘤药物治疗的新热点。然而，雷帕霉素及其类似物具有典型的短暂反应，随后肿瘤生长会显著反弹(这一现象称为雷帕霉素耐药)，被认为是抑制mTORC1而补偿性激活mTORC2诱导的AKT过度活化所引起的。最近的研究表明，雷帕霉素和现有的雷帕霉素类似物并不能完全抑制mTORC1的活性，对mTORC2没有抑制作用，因为雷帕霉素及其类似物的治疗通常会导致补偿性mTORC2-AKT蛋白激酶信号通路的过度激活，从而大大降低其作为抗癌剂的益处^[5]，如图1所示。为了解决这个问题，在临床试验中使用了ATP竞争性mTOR抑制剂，例如mTOR选择性抑制剂(例如OSI-027^[6]、INK-128^[7]和CC-223^[8])和双重mTOR/PI3K抑制剂(例如PF-04691502^[9]、BEZ235^[10]和GSK2126458^[11])，但出现了意想不到的副作用，包括皮疹、体重减轻、粘膜炎，抑郁症、血小板减少症和高脂血症等，再加上它们制备昂贵使其很难推广应用于临床的缺点，强调迫切需要确定在机理上与雷帕霉素/类似物和ATP竞争性mTOR抑制剂相区分的新型mTORC1抑制剂。

此外，目前的mTORC1抑制剂如雷帕霉素及其化学类似物都是人工合成的，面临着不可避免的细胞毒性，甚至是致命后果所带来的巨大挑战^[12]，同时也伴随着它们对mTORC1活性的不完全抑制作用及短暂抑制效应^[13]。由于人们从天然化合物中得到了许多重要发现，从而开发出更有效和更安全的治疗药物^[14]，因此，通过选择有效抑制mTORC1信号的天然化合物，发现新的、安全的抗肿瘤药物的重要性日益提高。