[发明专利]一类羟肟酸衍生物及其应用

说明书

本发明提供了一类羟肟酸衍生物及其应用，涉及生物医药领域。该羟肟酸衍生物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药。本发明提供了一类对HDAC和PARP同时具有良好抑制活性的化合物，此类化合物对HDAC和PARP都具有良好的抑制效果，可用于制备PARP/HDAC双靶点抑制剂，预防和/或治疗因PARP和/或HDAC活性抑制而改善的疾病，如肿瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病等。同时，本发明化合物具有合成致死效应，可作为化疗药物增敏剂以及放疗增敏剂，与其他抗肿瘤药物联合使用，提高治疗效果，减轻不良反应。此外，本发明化合物提高了患者的依从性、更具药物经济学优势，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类羟肟酸衍生物及其应用。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是重要的DNA修复酶，存在于真核细胞内具有催化多聚腺苷二磷酸(多聚ADP)核糖基化的蛋白酶。它能够识别DNA单链断点，启动修复。该修复作用于许多蛋白，涉及到染色体的稳定、DNA损伤修复、基因转录、细胞的增长、死亡和凋亡等方面，在生理病理方面与炎症、肿瘤、衰老等疾病密切相关。

PARP抑制剂能够抑制PARP活性，起到增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果，单独使用也能选择性杀伤DNA修复缺陷的肿瘤细胞。PARP抑制剂应用于肿瘤治疗主要基于两个方面的机制：第一，PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变成双链损伤(DSB)，而这种DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1/2突变)，使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。PARP抑制剂单药对于BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用。第二，BRCA1/2只是HR修复的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。

在癌细胞中，HDAC的过度表达导致组蛋白与DNA结合力增加使染色体发生异常变构。抑制HDAC的活性能有效的抑制癌细胞增殖，诱导细胞周期停滞和促进细胞凋亡。此外，HDAC抑制剂可增加DNA损伤，干扰双链损伤修复(DSB)识别，抑制DNA修复。研究表明，HDAC与同源重组修复密切相关，抑制HDAC的活性将影响一系列蛋白的功能，包括RAD51及其类似体、RAD52、RAD54、BRCA1、BRCA2.MRN以及启动DNA修复反应的损伤检测分子ATM、ATR等。

Timothy AY等人指出(Yap T A等，CA Cancer J Clin.2011；61(1):31-49.)PARP不仅与BRCA缺陷存在协同致死作用，与同源重组缺陷相关的基因也可能存在相互作用，包括ATM.Rad51.CHK等。已有文献报道PARP抑制剂和HDAC抑制剂联合使用存在协同增效作用，可以促进DNA损伤累计，同时降低肿瘤细胞中同源重组途径的响应，从而促进多种肿瘤细胞死亡，对同源重组修复途径没有缺失的肿瘤细胞也有良好的杀伤效果。但是联合用药存在药代动力学复杂、可能发生药物相互作用、引发更多毒副作用的缺点。而具有多靶点抑制活性的单个小分子有希望避免这些问题。因此，研究一种具有PARP/HDAC双靶点抑制活性的小分子化合物，具有重要意义。