[发明专利]一种用于治疗乏氧肿瘤的半导体聚合物、制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种近红外二区光热光动力协同治疗乏氧肿瘤的半导体聚合物、制备方法和应用。本发明公开的制备方法以噻吩异靛蓝为电子受体，碲吩衍生物为电子给体，通过Stille反应合成近红外二区半导体聚合物。通过纳米沉淀法制备半导体聚合物纳米颗粒。本发明合成的半导体聚合物在近红外二区表现出宽且强的吸收，有利于提高材料的光热转化效率，在近红外二区激光的照射下，半导体聚合物呈现出47.5％的光热转换效率。重原子的引入，促进活性氧物种的产生。由于半导体聚合物纳米颗粒三线激发态能量不足不能将氧气敏化产生单线态氧，然而可以产生超氧阴离子自由基，用于近红外二区的乏氧肿瘤的光动力治疗。

技术领域

本发明涉及纳米医学技术领域，具体涉及一种用于治疗乏氧肿瘤的半导体聚合物、制备方法和应用。

背景技术

在临床治疗中，一些浸润深、体积大、位置复杂、手术/放疗可能性低的恶性肿瘤(MTs)难以治愈。因此，光动力/光热疗法(PDT/PTT)因其非侵入性、显著的肿瘤穿透深度和可忽略的副作用等优点而被用于治疗此类肿瘤。为了实现MTs的优异功效，对PDT/PTT光敏剂有几个要求。首先，光敏剂应对近红外二区(NIRⅡ)激光(1000-1700nm)照射有响应，其表现出更深的穿透力(对于1064nm激光1cm)和更高的最大允许曝光(MPE，MPE对于皮肤，1064nm激光为1.0W cm^-2，808nm激光为0.33W cm^-2)。其次，因为II型PDT光敏剂的功效在很大程度上取决于O₂水平，光敏剂应该是可以在缺氧(2％ O₂)肿瘤微环境下有效工作的I型PDT材料。此外，与无机对应物相比，聚合物光敏剂具有组成简单、化学结构和光学性质可调、优异的生物相容性和易于功能化的优点。因此，缺氧肿瘤对于NIR II I型光敏剂需求很高。

由于多种原因，实现NIR-II I型PDT/PTT聚合物光敏剂具有挑战性。首先，需要促进系间窜越(ISC)的速率常数(k_ISC)以产生三重态激子。一般来说，有两种方法可以增强ISC过程。一种是通过分子内电荷转移(ICT)过程，减少单重态和三重态之间的能级差异(ΔE_ST)，其已经广泛地被用于开发热激活延迟荧光和光动力治疗材料。另一种方法是通过引入碘、硒、碲等重原子来扩大单线态和三线态之间的自旋轨道耦合常数。其次，II型PDT是光敏剂三线态激子通过能量转移过程将基态氧(³O₂)转化为单线态氧(¹O₂)，这需要最低三线态激发态(T1)的能量高于氧敏化阈值0.98eV。I型PDT定义为光敏剂的三重态激子将在不存在还原介质时候，电子传递给³O₂形成O₂^·―，也包括通过超氧化物歧化和Franck–Condon跃迁反应形成HO·和H₂O₂，然而这都需要允许的电子转移过程(吉布斯自由能变化ΔG0)。一般来说，II型过程的速度比I型过程的速度快得多。当能级满足要求时，PDT更倾向于II型而不是I型过程。因此，尽管报道了少数的NIR-II II型PDT/PTT光敏剂，仍然没有报道NIR-II I型PDT/PTT有机/聚合物光敏剂。

使用噻吩异靛蓝作为强吸电子单元，碲吩基衍生物作为电子供体单元，采用供体-受体(D-A)策略构建一种窄带隙半导体聚合物，它使NIR-II I型PDT/PTT光敏剂在常氧和缺氧环境中成为可能。将得到的半导体聚合物与乳化剂PF127通过纳米沉淀法聚集沉淀，制备聚合物纳米颗粒。D-A策略实现的强ICT特征将光吸收范围扩展到NIR II区域，而k_ISC通过结合重原子(碲)显著增强以产生三线态激子。最低单线激发态能级相关的最低三线激发态能量不足，不足以将³O₂敏化为¹O₂用于II型PDT，可进行I型PDT。基于碲吩的半导体聚合物纳米颗粒在体外常氧和缺氧条件下表现出优异的生物相容性和前所未有的NIR-II(1064nm)I型光动力/光热性能，可有效抑制小鼠乳腺癌细胞增殖。

发明内容