[发明专利]一种自更新水合润滑载药水凝胶微球及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种自更新水合润滑载药水凝胶微球及其制备方法与应用。本发明通过非共价相互作用将甲基丙烯酸化透明质酸和装载雷帕霉素的阳离子脂质体进行结合，进一步通过微流控技术和光引发的自由基聚合反应，获得了一种单分散、粒径均一、兼具“自更新”润滑功能和维持细胞稳态作用的脂基‑水凝胶微球。该微球具有良好的生物相容性，能够包载脂质体形成“储存库”，并在表面发生磨损的情况下，不断暴露出包裹于内部的脂质体，形成“自更新”的水合润滑层，同时作为“滚动轴承”起到润滑效果。从微球中释放出的阳离子脂质体能够靶向结合在软骨表面释放药物，还能够明显缓解关节软骨的磨损，抑制软骨组织的退变和骨赘形成，延缓骨关节炎的发展。

技术领域

本发明属于可注射载药水凝胶技术领域，具体涉及一种自更新水合润滑载药水凝胶微球及其制备方法与应用。

背景技术

实践证明，良好的润滑对生物摩擦界面(如关节软骨、眼睑与眼球等)的正常运作至关重要，然而，由创伤或疾病引起的组织结构和细胞功能的改变，常常会导致润滑失效，从而引发一系列的并发症(如骨关节炎、干眼症等)。因此，改善生物摩擦界面的润滑情况，同时利用药物维持细胞稳态，能够更好的治疗局部病变。

水凝胶微球是由亲水性聚合物交联制成的微米级水凝胶材质的球体颗粒，具有良好的生物相容性和微创可注射性，能够利用“滚动轴承”效应将滑动摩擦转变为滚动摩擦，从而达到降低摩擦的目的，因此被常被用来改善生物润滑。良好的表面润滑性能对于轴承滚动至关重要。

水合润滑层是带电基团与水分子之间相互吸引而形成的具有一定厚度的水化层，可以承受压力而不被挤出并在剪切下维持流体的性质，能够使摩擦界面的摩擦系数降得很低。因此，在水凝胶微球表面形成稳定的水合润滑层将有望拓展水凝胶微球在生物润滑领域的应用前景。

通过将带有两性离子基团的聚合物/囊泡(如聚合物刷、磷脂脂质体等)结合在微球表面，能够形成稳定的水合润滑层，从而发挥润滑作用。Liu等将PSPMK聚合物刷接枝在PNIPAAm水凝胶微球表面，发现能够通过水合润滑作用降低摩擦。本发明的研究者将pSBMA聚合物刷接枝在GelMA水凝胶微球表面，发现其润滑效果明显高于单纯的GelMA微球。Zheng等人发现，将DOPC脂质体与丝素蛋白微球表面进行结合能够通过水合润滑作用改善微球滚动，从而降低摩擦。然而，通过表面结合的方式形成的水合润滑层对磨擦的耐受性低，在摩擦过程中容易遭到破坏，而裸露出来的微球表面由于润滑层得不到更新和补充，将会明显影响微球的润滑性能。因此，如何对水凝胶微球表面的水合润滑层进行更新和补充是当下急需突破的技术瓶颈。

关节软骨能够利用表面与透明质酸(HA)结合的脂质形成稳定的水合润滑层，并利用关节液里的脂质进行更新和补充。受到关节润滑的启发，Sorkin等将摩擦界面置于脂质体悬液(脂质体储存库)中，发现能够在摩擦表面形成稳定的润滑层，并在摩擦过程中进行修复更新。然而，相比于利用外源性“脂质体储存库”进行润滑层的更新，通过构建“脂质体储存库”并直接应用于界面润滑，使其在摩擦过程中进行润滑层的自我更新，将具有更广阔的应用场景。

因此，若将脂质体分散在HA水凝胶微球中形成“脂质体储存库”，则能够在微球表面形成“自更新”的水合润滑层，这将大大提高水凝胶微球对摩擦的耐受性，进而在关节等需要长期发生相对摩擦的生物界面中提供稳定持续的润滑效果。然而该方面的研究尚未开展。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种自更新水合润滑载药水凝胶微球及其制备方法与应用，本发明提供的水凝胶微球具有良好的生物相容性，能够包载脂质体形成“储存库”，并在表面发生磨损的情况下，不断暴露出包裹于内部的脂质体，形成“自更新”的水合润滑层，同时作为“滚动轴承”起到润滑效果。

本发明的目的之一是提供一种自更新水合润滑载药水凝胶微球的制备方法，其包括以下步骤：

(1)甲基丙烯酸化透明质酸的制备

将透明质酸与甲基丙烯酸酐在碱性条件下反应，得到甲基丙烯酸化透明质酸；