[发明专利]一种重酒石酸间羟胺的合成方法

权利要求书

1.一种制备重酒石酸间羟胺的方法，包括如下步骤：

S1：以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，与二甲羟胺盐酸盐反应，制得Weinreb酰胺中间体，(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯；

S2：(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯反应，生成(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯；

S3：将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯进行还原反应，高选择性得到((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯；

S4：对((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯进行脱保护，得到间羟胺；

S5：间羟胺与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。

2.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S1步骤包括如下步骤：苄氧羰基-L-丙氨酸与二甲羟胺盐酸盐在碱和缩合剂的存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述碱选自DIPEA和TEA中的一种或多种；

优选地，所述缩合剂选自CDI、HATU、EDCI、TBTU和DCC中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-80℃。

3.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S2步骤包括如下步骤：(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯在R-M存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述R-M选自丁基锂、异丙基溴化镁和异丙基氯化镁中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-50℃。

4.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S3步骤包括如下步骤：将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯在还原剂存在下进行反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述还原剂选自三异丙氧基铝、氢化铝锂、硼氢化钠和硼烷二甲硫醚中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-80℃。

5.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S4步骤包括如下步骤：对((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯在脱保护剂和催化剂存在下进行脱保护反应，经过后处理得到产物；

优选地，所述脱保护剂选自三乙基硅烷、氢气和环己烯中的一种或多种；

优选地，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯、氯化钯和醋酸钯中的一种或多种；

优选地，所述反应的温度为0-50℃；

优选地，所述S5步骤包括如下步骤：上一步得到的间羟胺溶液中加入L-酒石酸，升温，搅拌，经过后处理得到产物；

优选地，所述步骤S5的反应温度为0-80℃。

6.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S1步骤包括如下步骤：

S11、以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二甲羟胺盐酸盐和DIPEA，再加入TBTU，反应；

S12、反应完后倒入冰水中，搅拌析出固体，过滤，滤饼水洗干燥得(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯。